肝的生物化学肝胆生化生物化学5教学教材
Biochemistry DepartmentDepartment of Basic Medical SciencesHangzhou Normal CollegeGuyisheng肝的生物化学肝的生物化学第十八章第十八章（ Biochemistry of Liver）生物化学Biochemistry4/4/20221Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College肝脏物质代谢中枢解剖组织学特征：具有肝动脉和门静脉的双重血液供应；肝细胞索之间有丰富的血窦，有利于进行物质交换；肝静脉与体循环、胆管系统与肠道相通。4/4/20222Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College细胞学特征：有丰富的线粒体，可产生能量；有丰富的内质网，是合成蛋白质及酶的场所；有丰富的高尔基复合体，参与蛋白质的加工、贮存与分泌；有丰富的溶酶体，成为肝细胞清除垃圾的场所；含有数百种酶构成多种酶体系，参与物质代谢。4/4/20223Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College肝门管区肝门管区肝门管区肝门管区中央静脉中央静脉中央静脉中央静脉终末微血管终末微血管肝细胞分带示意图肝细胞分带示意图箭头表示血流方向箭头表示血流方向4/4/20225Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College4/4/20226Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College一、肝脏在糖代谢中的作用维持血糖浓度的相对恒定，保证全身特别是大脑的能量供应。通过糖原的合成与分解、糖异生作用来实现的。第一节第一节 肝脏在物质代谢中的作用肝脏在物质代谢中的作用4/4/20227Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College饱食状态肝糖原合成过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出空腹状态肝糖原分解饥饿状态以糖异生为主脂肪动员酮体合成节省葡萄糖4/4/20228Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College分泌胆汁，胆汁酸盐具有较强的乳化作用，促进脂类的消化与吸收。脂肪酸的氧化非常活跃；脂肪酸氧化的中间代谢产物酮体生成（但不能氧化酮体）；酮体是肝外组织，特别是脑组织在饥饿时重要能源物质。二、肝脏在脂类代谢中作用在脂类代谢中作用4/4/20229Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College肝脏是脂肪合成、磷脂合成、胆固醇合成的重要场所；体内80%以上的胆固醇是在肝内转变为胆汁酸，然后随胆汁而排泄。肝脏是血浆脂蛋白合成的重要器官，合成极低密度脂蛋白（VLDL）和高密度脂蛋白（HDL），亦与低密度脂蛋白的形成密切相关，参与脂类的运输。4/4/202210Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College蛋白质合成的重要器官，合成多种血浆蛋白。清除血浆蛋白质（清蛋白除外）。氨基酸分解的重要器官，转氨酶活性高。合成尿素和解氨毒（鸟氨酸循环）的场所，胺类在肝内被氧化分解成醛而解胺毒。当肝功能损伤时，血氨浓度升高，是引起肝性脑病的重要机制之一。三、肝脏在蛋白质代谢中的作用肝脏在蛋白质代谢中的作用4/4/202211Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College肝脏在多种维生素的 吸收、贮存、运输、代谢转变 中起重要作用。 维生素A、E、K及B12以肝脏为主要贮存场所。（例如肝脏中维生素A的含量占体内总量的95%）。 肝脏分泌的胆汁酸盐可协助脂溶性维生素的吸收。例如严重肝病时，由于维生素K及维生素A的吸收、储存与代谢障碍而表现为出血倾向及夜盲症等。四、肝脏在维生素代谢中的作用、肝脏在维生素代谢中的作用4/4/202212Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College 肝脏合成维生素D结合球蛋白及视黄醇结合蛋白，通过血液循环运输维生素D与维生素A。 肝脏参与多种维生素的代谢转变。 维生素PP参与合成NAD+及NADP+ 泛酸参与合成HS-CoA 维生素B1磷酸化为TPP 胡萝卜素转变为Vit A 维生素D3羟化为1,25-(OH)2-D3 维生素K参与凝血酶原的合成等等4/4/202213Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College多种激素在发挥作用后，主要在肝脏内灭活，如： 一些激素（雌激素、醛固酮等）可与葡萄糖醛酸或活性硫酸等结合失去活性。 抗利尿激素可在肝内被水解 “灭活”。肝脏病变时，由于激素的“灭活”功能降低，使体内的雌激素、醛固酮、抗利尿激素等水平升高，可出现男性乳房发育、蜘蛛痣、肝掌（雌激素有扩张小动脉的作用）以及水钠潴留等现象。五、肝脏在激素代谢中的作用五、肝脏在激素代谢中的作用4/4/202214Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College一、生物转化一、生物转化（biotransformation）的概念的概念人体内经常存在一些非营养物质，这些物质既不能构成组织细胞的结构成分，又不能氧化供能，其中一些对人体有一定的生物学效应或毒性作用。这些非营养物质在体内进行化学转变，增加其极性，使其易随胆汁或尿液排出的过程称为生物转化。第二节第二节 肝脏的生物转化作用肝脏的生物转化作用4/4/202215Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College非营养物质的来源非营养物质的来源内源性物质：体内活性物质，如激素神经递质及其它胺类等。含氮代谢产物如氨和胆红素等。外源性物质：如药物毒物食品添加剂色素防腐剂化学致癌物环境污染物质等。v 生物转化主要在肝脏进行；此外肺肾胃肠道和皮肤也有一定生物转化作用。4/4/202216Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College 使生物活性物质的活性降低或消除（灭活作用） 使有毒物质的毒性减低或消除（解毒作用） 更为重要的是提高物质的水溶性，易排出注意：有些物质经肝的生物转化后，其毒性反而增加或溶解性反而降低，不易排出体外。所以，不能将肝的生物转化作用简单地看作是“解毒作用”。生物转化的意义生物转化的意义4/4/202217Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College二、生物转化反应的主要类型二、生物转化反应的主要类型第一相反应 生物转化的类型第二相反应各种结合反应氧化还原水解 许多物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合, 即第二相反应，才最终排出。4/4/202218Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College 参与生物转化的酶类参与生物转化的酶类 酶 类 辅酶或结合物 细胞内定位 第一相反应 氧化酶类 细胞色素P450 NADPH, O2 内质网 胺氧化酶 黄素辅酶 线粒体 脱氢酶类 NAD+ 线粒体或胞液 还原酶类 NADH 或 NADPH 内质网 水解酶类 胞液或内质网第二相反应 转葡糖醛酸酶 活性葡糖醛酸（UDPGA） 内质网 转硫酸酶 活性硫酸（PAPS） 胞液 谷胱甘肽转硫酶 谷胱甘肽（GSH） 胞液或内质网 乙酰基转移酶 乙酰CoA 胞液 酰基转移酶 甘氨酸 线粒体 甲基转移酶 SAM 胞液与内质网4/4/202219Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College1. 微粒体依赖微粒体依赖P450的加单氧酶系的加单氧酶系 名称 又称羟化酶或混合功能氧化酶 部位 肝细胞的微粒体内 辅酶 NADPH 功能 重要的代谢药物与毒物的酶系统，进入人体的外来化合物约一半以上经此系统氧化。（一）氧化反应（一）氧化反应（最多见的生物转化反应）最多见的生物转化反应）RH+NADPH+H+O2 ROH+NADP+H2O加单氧酶4/4/202220Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College底物与产物反应需 P450参与。P450 以铁卟啉为辅基，属细胞色素类，反应中传递来自NADPH的电子，因其与CO结合后在450nm特异的吸收峰而得名。反应物：烷烃芳香烃N烷基和氨基等多种化合物。反应产物：羟基化合物环氧化物和氨基等多种化合物。如：氨基比林苯巴比妥可待因吗啡等药物，苯胺二甲烷苯并芘等。4/4/202221Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College苯胺的氧化苯胺苯胺对氨基苯酚对氨基苯酚4/4/202222Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College 部位 线粒体内，是一种黄素蛋白（辅助因子为FAD) 功能 可催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛，进一步在胞液中醛脱氢酶催化下氧化成酸。2. 线粒体单胺氧化酶系线粒体单胺氧化酶系v 反应物：肠道吸收的腐败产物如尸胺腐胺酪胺组胺等。v 产物：氨与相应的醛。4/4/202223Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College 部位 胞液 辅酶 NAD+ 功能 使醇或醛脱氢，氧化生成醛或酸类。 反应物：醇类醛类。 产物：生成相应的醛类与酸类。3. 醇脱氢酶（醇脱氢酶（ADH）与醛脱氢酶）与醛脱氢酶（ALDH）4/4/202224Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College乙醇代谢乙醇吸收迅速（胃30，小肠上段70）乙醇吸收后9098在肝代谢。人类血中乙醇的清除率为100200mg/h.kg体重。(如70kg成人的乙醇清除率：714g/h)乙醇氧化：乙醇乙醛乙酸大量饮酒除经ADH氧化外，还诱导微粒体乙醇氧化酶系统（MEOS），增加对氧和NADPH的消耗。乙醛对人体是有害物质。ALDH的基因型：正常纯合子、无活性型纯合子、杂合子。 （后两者中等饮酒血中乙醛浓度明显）4/4/202225Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College酶类：硝基还原酶类、偶氮还原酶类底物：硝基化合物、偶氮化合物产物：胺类（从NADPH接受氢）（二）还原反应（二）还原反应4/4/202226Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College 部位 胞液与微粒体，如胞液的脂酶、酰胺酶及糖苷酶等可分别水解脂类、酰胺类、糖苷类化合物 功能 许多药物经水解反应而失效注意：毒物或药物经过上述氧化、还原或水解之后，常需继续进行结合反应完成生物转化作用。（三）水解反应（三）水解反应4/4/202227Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College是体内最重要的生物转化方式。凡含有羟基、羧基或氨基等功能基团的药物、毒物或激素等常可在肝内与某种物质结合，从而遮盖其功能基团，增强其极性，变为失去原有作用和易于排泄的物质。结合的物质有：葡萄糖醛酸硫酸酰基谷胱甘肽甘氨酸甲基等（四）结合反应（四）结合反应4/4/202228Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College葡萄糖醛酸的活性供体：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）酶：UDP葡萄糖醛酸转移酶（微粒体）底
