《药理学》第39章

药理学第三十九章 抗寄生虫药PHARMACOLOGY学习目标u掌握：氯喹、青蒿素、伯氨喹、乙胺嘧啶甲硝唑、吡喹酮、乙胺嗪的药理作用、临床应用及不良反应。u熟悉：其他抗寄生虫药的药理作用及临床应用。抗疟药1目录CONTENTS抗阿米巴病药和抗滴虫病药2抗血吸虫病药3 抗丝虫病药4抗肠蠕虫病药5抗疟药01疟疾是由疟原虫引起的、经按蚊传播的传染病。致病的疟原虫主要有间日疟原虫、三日疟原虫和恶性疟原虫，分别引起间日虐、三日虐和恶性疟，前两种又称良性疟。抗疟药（antimalarial drugs）是防治疟疾的药物。不同的抗疟药对疟原虫生活史的不同发育阶段作用不同。一、疟原虫的生活史及抗疟药的作用环节（一）人体内的无性生殖阶段1原发性红细胞外期受感染的雌性按蚊叮咬人体时，蚊体内的子孢子随唾液进入人体，随血液进入肝细胞发育，经1014天生成大量的裂殖子。此期无临床症状。乙胺嘧啶对此期有杀灭作用，可发挥病因预防作用。2继发性红细胞外期间日疟原虫的子孢子有速发型和迟发型两种。它们同时进入肝细胞后，速发型子孢子完成原发性红细胞外期后，由肝细胞释放，进入红细胞内期；而迟发型子孢子则经过长短不一的休眠后才开始发育，是疟疾复发的根源。伯氨喹可清除迟发型子孢子而根治疟疾，防止复发。恶性疟和三日疟无此期，故无复发性。一、疟原虫的生活史及抗疟药的作用环节3红细胞内期肝细胞破裂释放的裂殖子进入血液，侵入红细胞，发育为滋养体并进一步发育为裂殖体，破坏红细胞后，释放出大量裂殖子及其代谢产物，刺激机体，引起寒战、高热等症状。释放出的裂殖子又侵入新的红细胞进行裂体增殖，引起临床症状反复发作。氯喹、奎宁、青蒿素等对此期疟原虫有杀灭作用，可控制临床症状发作。一、疟原虫的生活史及抗疟药的作用环节（二）雌性按蚊体内的有性生殖阶段红细胞内的疟原虫裂体增殖35代后，部分裂殖子发育成雌、雄配子体。当按蚊刺吸患者的血液时，雌、雄配子体随血液进入蚊胃并发育成子孢子，移行至唾液腺内，成为疟疾传播的根源。伯氨喹可杀灭配子体，乙胺嘧啶能抑制雌、雄配子体在蚊体内发育，两者均可控制疟疾的传播和流行。一、疟原虫的生活史及抗疟药的作用环节二、常用抗疟药氯喹（chloroquine）是人工合成的4-氨基喹啉类衍生物。【体内过程】口服吸收快而完全，广泛分布于全身组织，红细胞内药物浓度是血药浓度的1020倍，受感染的红细胞内浓度又比正常红细胞高约25倍。主要在肝代谢，代谢产物及小部分原形药经肾排出。氯喹在体内消除缓慢，药效持续数天至数周，酸化尿液可加速排泄。【药理作用及临床应用】1抗疟作用 氯喹对各种疟原虫的红细胞内期裂殖体有较强的杀灭作用，能迅速、有效地控制疟疾的临床发作，是控制症状的首选药。通常用药后2448 h症状消退，4872 h内血中疟原虫消失。对红细胞外期疟原虫无作用，不用于病因性预防，以及控制复发和传播。2抗肠外阿米巴病作用 氯喹在肝中药物浓度高，适用于治疗阿米巴肝脓肿。3免疫抑制作用 大剂量能抑制免疫反应，用于治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病。【不良反应】用于治疗疟疾时，有轻度头晕、头痛、胃肠不适、皮疹等；大剂量、长期用药可导致视网膜病；大剂量快速静脉给药可致低血压、心律失常或心脏骤停。 氯 喹（一）控制症状药二、常用抗疟药【药理作用及临床应用】奎宁（quinine）对各种疟原虫的红细胞内期裂殖体均有杀灭作用，能迅速控制临床症状。因其疗效较氯喹差且毒性大，一般不作首选药。临床主要用于耐氯喹或耐多种药物的恶性疟原虫感染，特别是脑型疟疾。【不良反应】1金鸡纳反应 表现为恶心、呕吐、耳鸣、视力减弱等，甚至发生暂时性耳聋。2心血管系统反应 大剂量或静脉滴注速度过快可致低血压、心律失常等。3特异质反应 少数恶性疟患者即使应用很小剂量也能引起急性溶血，发生寒战、高热、背痛、血红蛋白尿（黑尿）和急性肾衰竭，甚至死亡。4其他 可刺激胰岛素释放，引起低血糖；也可兴奋子宫平滑肌，孕妇禁用。奎 宁二、常用抗疟药甲氟喹（mefloquine）为奎宁衍生物，与奎宁和氯喹之间无交叉耐药性。能杀灭疟原虫红细胞内期滋养体。单用或与长效磺胺和乙胺嘧啶合用，对多种药物耐药的恶性疟有效。本药半衰期较长（约30天），可每2周给药一次，用于症状的抑制性预防。精神病史者、孕妇、2岁以下幼儿禁用。甲氟喹 蒿甲醚（artemether）、青蒿琥酯（artesunate）分别是青蒿素的脂溶性和水溶性衍生物，体内分布广，作用与青蒿素相同，但抗疟效果优于青蒿素，临床主要用于脑型疟疾及各种危重病例的抢救。蒿甲醚和青蒿琥酯二、常用抗疟药青蒿素（artemisinin）是我国学者从菊科植物黄花蒿中提取的一种抗疟药。口服吸收快，1 h血药浓度达峰值。广泛分布于各组织，在肝、肠、肾等组织中含量高，易透过血脑屏障。主要由肝代谢，代谢产物经肾排出。【药理作用及临床应用】本药对各种疟原虫红细胞内期滋养体及裂殖体有杀灭作用，对红细胞外期无效。临床主要用于间日虐、恶性疟的症状控制；也可用于治疗耐氯喹或多药耐药的虫株感染；因可透过血脑屏障，对凶险的脑型疟疾有良好的抢救效果。青蒿素治疗疟疾复发率高，与伯氨喹合用，可使复发率降至10%左右。此外，疟原虫对仅含青蒿素的抗疟药可产生耐药性，与长效磺胺或乙胺嘧啶合用可延缓耐药性的产生。【不良反应】不良反应少，可见胃肠道反应，偶见有四肢麻木感和心动过速。动物实验发现有骨髓抑制、肝损害及胚胎毒性。青蒿素二、常用抗疟药伯氨喹（primaquine）是人工合成的8-氨基喹啉类衍生物。口服吸收快而完全，体内代谢迅速，肾排泄快。【药理作用及临床应用】主要对间日疟红细胞外期和各种疟原虫的配子体有较强的杀灭作用，主要用于根治间日疟和控制疟疾传播，通常需与氯喹等合用。对红细胞内期无效，不能控制疟疾症状的发作。疟原虫对此药很少产生耐药性。【不良反应】毒性较大。治疗量即可引起头晕、恶心、呕吐、发绀、腹痛等，停药后可消失；少数特异质者可发生急性溶血性贫血和高铁血红蛋白血症。G-6-PD缺乏者禁用。伯氨喹（二）控制复发和传播药二、常用抗疟药乙胺嘧啶（pyrimethamine，息疟定）为二氢叶酸还原酶抑制剂，能抑制四氢叶酸的形成，阻止疟原虫的裂体增殖。主要抑制疟原虫原发性红细胞外期子孢子的发育增殖，是病因性预防的首选药。对已发育成熟的裂殖体无效，故控制临床症状起效缓慢，不用于控制疟疾症状。乙胺嘧啶虽不杀灭配子体，但能抑制配子体在蚊体内发育，从而阻断疟疾的传播。治疗量不良反应轻；长期大量服用时，可因二氢叶酸还原酶受抑制而引起巨幼红细胞性贫血、粒细胞减少等；过量可导致急性中毒，表现为恶心、呕吐、发热、惊厥，甚至死亡。乙胺嘧啶（三）病因性预防药抗阿米巴病药和抗滴虫病药02阿米巴病是溶组织阿米巴原虫感染人体所致的疾病。阿米巴包囊被人吞服后，在肠腔内发育成小滋养体。一部分小滋养体逐渐转变成包囊，随粪便排出体外，感染新宿主；一部分小滋养体侵入肠壁发育成大滋养体。大滋养体可破坏肠壁引起阿米巴痢疾；也可随血流进入肝、肺、脑等组织，引起肠外阿米巴病。常用的抗阿米巴病药主要有甲硝唑、二氯尼特、氯喹等。一、抗阿米巴病药一、抗阿米巴病药甲硝唑（metronidazole，灭滴灵）为咪唑类衍生物。口服吸收迅速而完全，体内分布广，主要在肝代谢，经肾排泄。【药理作用及临床应用】1抗阿米巴作用 对肠内、外阿米巴滋养体均有强大杀灭作用，是治疗肠内、外阿米巴病的首选药。但本药在肠腔内浓度低，对肠腔内小滋养体和包囊无明显影响，不适用于排包囊者。2抗滴虫作用 是治疗阴道滴虫病的首选药。口服可杀灭阴道分泌物、精液和尿液中的阴道毛滴虫，对男女患者均有良好疗效。为防止重复感染，配偶双方应同时使用。3抗贾第鞭毛虫作用 治疗贾第鞭毛虫病疗效好，治愈率在90%以上。4抗厌氧菌作用 对厌氧性革兰阳性菌和阴性菌均有较强的抗菌作用。可用于厌氧菌感染引起的败血症、骨髓炎、产后盆腔炎等的治疗；也可与抗菌药联用防止妇产科、外科胃肠手术时的厌氧菌感染。【不良反应】常见恶心、呕吐，偶见头痛、眩晕、共济失调等。甲硝唑抑制乙醛脱氢酶，与乙醇合用可引起双硫仑样反应，服药期间及停用1周内禁止饮酒或含酒精的饮料。动物实验证实本药有致癌、致畸作用，孕妇禁用。甲硝唑患者，男，13岁。腹痛、腹泻2日。3日前因饮食不当逐渐出现腹部不适，伴有腹泻，每日排便45次，大便呈暗红色，肉眼可见血液及黏液，有腥臭味。粪便检查发现有大量阿米巴滋养体。诊断：急性阿米巴痢疾。处方如下：甲硝唑片 0.2 g27片用法：0.6 g 一日3次 口服请思考：1选择甲硝唑进行治疗的依据是什么？2服用甲硝唑有哪些不良反应及注意事项？一、抗阿米巴病药替硝唑（tinidazole）也为咪唑衍生物。t1/2较长（1224 h）。口服1次，有效血药浓度可维持72 h。对阿米巴痢疾和肠外阿米巴病的疗效与甲硝唑相当而毒性略低。亦可用于阴道滴虫病。替硝唑二氯尼特（diloxanide）为目前最有效的杀包囊药。对无症状或有轻微症状的包囊携带者是首选药；单用对急性阿米巴痢疾疗效差，可用甲硝唑控制症状后，再用本药可肃清肠腔内包囊。对肠外阿米巴病无效。不良反应较轻，可见恶心、呕吐、皮疹等。二氯尼特一、抗阿米巴病药卤化喹啉类包括喹碘方（chiniofon）、双碘喹啉（diiodohydroxyquinoline）和氯碘羟喹（clioquinol）等。本类药物口服吸收较少，肠腔内药物浓度高，可直接杀灭肠内的阿米巴原虫，肃清肠内包囊。主要用于治疗慢性阿米巴痢疾及无症状排包囊者，或与甲硝唑合用治疗急性阿米巴痢疾。毒性低，但可出现腹泻等胃肠道反应。 卤化喹啉类 氯喹（chloroquine）为抗疟药，也有杀灭阿米巴滋养体的作用。口服后肝中浓度比血浆浓度高数百倍，而肠壁的分布量很少，对阿米巴痢疾无效，仅用于甲硝唑无效或禁忌的阿米巴肝炎或肝脓肿患者。应与肠内抗阿米巴药合用，以防止复发。氯 喹二、抗滴虫病药乙酰胂胺（acetarsol）为五阶胂剂，将其置于阴道穹窿部有直接杀灭滴虫作用。有轻度局部刺激作用，使阴道分泌物增多。乙酰胂胺滴虫病主要指阴道滴虫病。甲硝唑是治疗滴虫病的首选药物。对耐药虫株可选用乙酰胂胺局部给药。患者，女，30岁，已婚。平时爱好游泳，今日自觉外阴瘙痒，白带增多，呈黄色稀薄泡沫状，来院就诊。妇科检查：阴道分泌物较多，黏膜充血，有散在出血点。用0.9%氯化钠注射液悬滴法镜检滴虫（）。诊断：滴虫性阴道炎。请思考：针对该患者的情况，可选用哪些药物进行治疗？用药时应注意哪些问题？抗血吸虫病药03血吸虫病是由血吸虫寄生人体而引起，是一类严重危害人类健康的疾病。我国流行的是日本血吸虫病，新中国成立后在国内已得到有效控制，但目前在南方部分农村地区尚有流行。吡喹酮（praziquantel）为吡嗪异喹啉衍生物。【体内过程】口服吸收迅速，服药后12 h达血药峰浓度，首关消除明显。主要在肝代谢，经肾排出。t1/2为23 h。【药理作用】除对血吸虫有杀灭作用外，对其他吸虫如华支睾吸虫、姜片吸虫、肺吸虫及各种绦虫也有显著杀灭作用。其作用机制是增强血吸虫生物膜的通透性，使细胞内Ca2+明显增多，导致虫体产生痉挛性麻痹而脱落，随血流移行至肝内，被吞噬细胞破坏。【临床应用】本药是各型血吸虫病的首选药，也可用于华支睾吸虫病、肠吸虫病（如姜片虫病等）、肺吸虫病及各种绦虫病的治疗。【不良反应】轻微而短暂。主要有腹部不适、腹痛、恶心、头昏、头痛、肌束颤动等，偶见心电图改变。治疗脑型囊虫病时，可引起脑水肿、颅内压升高等不良反应，脱水药和糖皮质激素可减轻症状。孕妇禁用，肝肾功能异常者慎用。 吡喹酮 抗丝虫病药04乙胺嗪（diethylcarbamazine）又名海群生。【体内过程】口服吸收迅速，12 h达血药浓度峰值，可分布于全身各组织中。大部分在体内氧化失活，原形药及代谢物主要经肾排泄。【药理作用及临床应用】乙胺嗪对体内的班氏丝虫和马来丝虫的微丝蚴均具有杀灭作用，在体外对丝虫的微丝蚴和成虫并无杀灭作用。剂量大时对成虫也有杀灭作用，但需反复用药才能治愈。【不良反应】不良反应轻，可有恶心、呕