药品生产质量管理规范-细胞治疗产品附录

药品生产质量管理规范-细胞治疗产品附录第一章 范 围第一条【范围】 本附录所述的细胞治疗产品（以下简称细胞产品）是指人源的活细胞产品，包括经过或未经过基因修饰的细胞，如自体或异体的免疫细胞、干细胞、组织细胞或细胞系等产品，不包括输血用的血液成分、已有规定的移植用造血干细胞、生殖相关细胞，以及由细胞组成的组织、器官类产品等。第二条【适用范围】 本附录适用于细胞产品从供者材料的运输、接收、产品生产和检验到成品放行、储存和运输的全过程。直接用于细胞产品生产的基因修饰载体或其他起始生物材料（包括：病毒、质粒、RNA、抗原肽、抗原蛋白、蛋白-RNA复合体等）的生产、检验和放行等过程应符合现行版药品生产质量管理规范正文及其相关附录以及本附录的要求。第三条【通用要求】 因细胞产品的供者材料来源于人体，其生产还应当符合国家相关规定，防止引入或传播传染病病原体。第二章 原 则第四条【特殊性】 细胞产品具有以下特殊性：【供者材料的安全性】 供者材料来源于人体，可能含有传染病病原体；【生产工艺特点】 供者材料的质量受其来源、类型、特性等因素影响，具有差异性。受其影响，产品生产工艺可能需要根据供者材料的质量差异，并在产品注册批准的范围内进行必要的调整；【生产批量特点】 受供者材料来源及使用范围的限制，产品生产批量通常较小，生产组织模式相对灵活，生产与临床需求结合更为紧密；【温度的影响】 温度对供者材料和产品的质量具有更为显著的影响；【防止污染和交叉污染】 供者材料采集后的生产过程，由于产品为活细胞，容易受到微生物污染或交叉污染，且污染物不易去除；【防止混淆和差错】 自体细胞产品或采用异体供者材料生产的需与患者配型使用的产品，一旦发生混淆，造成供者材料或细胞与患者之间的不匹配，可能会对患者产生危及生命的严重后果。第五条【特殊控制】 鉴于细胞产品的以上特殊性，企业应当对供者材料采集和产品生产的全过程采取特殊控制措施，至少包括：对产品及其从供者材料的接收直至成品储存运输的全过程进行风险评估，制定相应的风险控制策略，以保证产品的安全、有效和质量可控；建立生物安全管理制度和记录，具有保证生物安全的设施、设备，预防和控制产品生产过程中的生物安全风险，防止引入、传播病原体；在供者材料运输、接收及产品生产、储存、运输全过程中监控产品或生产环境的温度及操作时限，确保在规定的温度和时限内完成相应的操作；产品生产全过程应当尤其关注防止微生物污染或交叉污染，包括载体的生产过程可能对产品带来的交叉污染，以及不同载体生产过程中可能存在的交叉污染等；从供者材料采集到患者使用的全过程中，产品应当予以正确标识且可追溯，防止混淆和差错。第三章 人 员第六条【关键人员资质】 生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应当具有相应的专业知识（微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等），并能够在生产、质量管理中履行职责。第七条【人员安全防护培训】 从事细胞产品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员（包括清洁、维修人员）应当经过生物安全防护的培训，尤其是预防经供者材料传播传染病病原体的相关知识培训，所有培训内容应符合国家关于生物安全的相关规定。第八条【人员活动限制】 生产期间，未按规定采取有效的去污染措施，从事载体生产的人员不得进入细胞产品的生产区域，接触含有传染病病原体供者材料的人员不得进入其他生产区域。第四章 厂房、设施与设备第九条【厂房分区设计】 直接用于细胞产品生产的基因修饰病毒载体应与细胞产品及其他载体或生物材料分别在各自独立的生产区域进行，并配备独立的空调净化系统。第十条【含有传染病病原体的供者材料生产厂房要求】 使用含有传染病病原体的供者材料生产细胞产品时，其生产操作应当在独立的专用生产区域进行，并采用独立的空调净化系统，保持产品暴露于环境的生产区域相对负压。第十一条【密闭系统】 宜采用密闭系统或设备进行细胞产品的生产操作；密闭系统或设备放置环境的洁净度级别可适当降低。第十二条【生产操作环境的洁净度级别】 细胞产品、直接用于细胞产品生产的基因修饰载体或其他起始生物材料，其生产操作环境的洁净度级别可参照表格中的示例进行选择。洁净度级别细胞产品生产操作示例B级背景下的A级1.处于未完全密闭状态下的生产操作和转移；2.无法除菌过滤的溶液、培养基的配制；3.载体除菌过滤后的分装。C级背景下的局部A级1.生产过程中采用注射器对处于密闭状态下的产品和生产用溶液进行取样；2.病毒载体生产用细胞的传代操作；3.可除菌过滤的溶液和培养基的配制；4.载体的除菌过滤。C级1.采用非密闭系统（如使用透气盖的细胞培养瓶等）在培养箱中培养；2.载体的纯化操作。D级1.采用密闭管路转移产品、溶液或培养基；2.采用密闭系统或设备进行细胞产品、载体的生产操作（如在隔离器中进行产品的无菌分装）、取样；3.质粒生产用工程菌或病毒载体生产用细胞在密闭罐中的发酵。备注：表格中除D级以外的生产操作示例，均指在非密闭系统下的操作。第十三条【隔离贮存】 含有传染性疾病病原体的供者材料和相应细胞产品应有单独的隔离区域予以贮存，与其它不含有传染性疾病病原体的供者材料和相应细胞产品的储存区域分开，且采用独立的储存设备，隔离区域和储存设备都应当有明显标识。第十四条【检验实验室】 供者筛查、供者材料和细胞产品检验实验室用于传染病病原体标记检查，或对含有传染病病原体样品进行检测的，应符合国家关于实验室生物安全的相关规定，必要时应当有原位灭活或消毒的设备。第五章 供者筛查与供者材料第十五条【供者筛查标准和供者材料质量标准】 企业应当根据细胞产品注册批准的要求建立供者筛查标准和供者材料的质量标准，并综合考虑微生物的生物安全等级、传染病类别和细胞产品的预定用途等因素进行风险评估，定期回顾其适用性。第十六条【医疗机构资格】 企业应当选择具有合法资质的医疗机构作为供者材料采集和细胞产品使用的机构，并明确双方职责。质量管理部门应当对医疗机构进行质量评估，并会同企业有关部门对医疗机构进行现场质量审计，以确保医疗机构供者筛查、供者材料采集以及产品的使用符合相关要求。第十七条【对医疗机构的认可程序】 企业应当建立对医疗机构进行质量评估和批准的操作规程，明确医疗机构的资质、选择的原则、质量评估方式、评估标准及合格医疗机构认可的程序，并明确现场质量审计的内容、周期、审计人员组成及资质。第十八条【合格机构名单和质量档案】 企业质量管理部门应当指定专人负责医疗机构的现场质量审计，确定经认可的合格医疗机构名单，并建立每家医疗机构的质量档案。第十九条【质量协议】 企业应当与经认可的合格医疗机构签订质量协议。质量协议的内容应当至少包括医疗机构和企业双方的职责，供体材料的采集方法、保存条件、质量标准接收规程和产品的使用。第二十条【医疗机构资格取消】 企业应当定期对医疗机构采集供者材料和使用产品的情况进行回顾和评估，一旦发现医疗机构出现不符合操作规程，且可能会对患者造成不利影响的情况，应当及时要求医疗机构采取纠正措施和预防措施，必要时不再纳入合格医疗机构名单。第二十一条【采集操作规程】 企业应当制订供者材料采集、运输、接收的书面要求，详细说明供者材料的采集方法、保存和运输条件以及接收的标准。第二十二条【供者材料接收】 企业对每批接收的供者材料，至少应当检查以下各项内容：来源于合法且经企业评估认可的医疗机构；运输过程中的温度和时限监控记录完整，温度和时限符合规定要求；如对供者材料采集后的储存温度有特殊要求，还应有完整的温度监控记录，且符合标准要求。包装完整无破损；包装标签内容完整，至少含有能够追溯到供者的个体识别码、采集日期和时间、采集量及实施采集的医疗机构名称等信息；如采用计算机化系统的，包装标签应当能追溯到上述信息；供者材料采集记录；供者筛查的临床检验结果，至少应当有检查特定传染病病原体标记的结果。第二十三条【阳性供者材料】 已知含有传染病病原体的自体供者材料，企业应当隔离存放，每个包装都有明显标识。企业不得接收不符合注册标准的异体供者材料。第二十四条【质量评价】 投产使用前，企业应当对每批供者材料进行质量评价，内容至少应当包括：确认供者材料来自于合法的且经过企业评估批准的医疗机构及符合筛查标准的供者，并按照第二十一条第(四)款内容核对相关信息；运输过程中的温度监控记录完整，温度符合规定要求；如对供者材料采集后的储存温度有特殊要求，还应有完整的温度监控记录，且符合标准要求；供者材料从医疗机构采集结束至企业放行用于生产前的储存温度和时限符合规定要求；供者材料包装完整，无破损；运输、储存过程中出现的偏差已按相关规程进行调查和处理。第二十五条【阳性供者材料隔离】 含有传染病病原体的供者材料在运输、接收、贮存、发放或发运过程中应当与其他供者材料彼此隔离。第六章 物料与产品第二十六条【原材料控制】 细胞产品生产用的生物材料，如细胞株、工程菌、载体、动物来源的试剂和血清等，企业应当保证其来源合法、安全并符合质量标准，防止引入或传播传染病病原体。第二十七条【关键物料】 企业应当对物料进行风险评估，以确定关键物料（如直接用于细胞产品生产的基因修饰载体或其他起始生物材料、细胞因子、生长因子、酶、血清等），关键物料的确定应当有记录。对关键物料应开展入厂检验，并考虑特定风险及降低风险的其他措施（如加强质量控制）。第二十八条【体外诊断试剂】 用于特定传染病病原体（HIV、HBV、HCV及梅毒螺旋体）标记检查的体外诊断试剂及其管理，应采用经国家药品监督管理部门批准的体外诊断试剂。第二十九条【运输确认】 供者材料和细胞产品的运输应当经过确认。第三十条【不合格材料处理】 应当建立安全和有效地处理不合格供者材料、中间产品、成品的操作规程，处理应当有记录。第七章 生产管理第三十一条【批的划分】 细胞产品根据其工艺特点批次可定义为在同一生产周期中，采用相同生产工艺、在同一生产条件下生产的一定数量的质量均一的产品为一批。单一批次所生产出来的所有细胞的总量为该批次生产的批量。第三十二条【工艺调整】 因供者材料固有的质量差异而需对细胞产品的生产工艺参数进行调整的，企业应当在产品注册批准的范围内进行调整。第三十三条【无菌工艺模拟】 细胞产品、直接用于细胞产品生产的基因修饰载体或其他起始生物材料的无菌工艺模拟试验至少应当符合以下要求：采用非密闭系统进行无菌生产操作的，无菌工艺模拟试验应当包括所有人工操作的暴露工序；采用密闭系统进行无菌生产操作的，无菌工艺模拟试验应当侧重于与密闭系统连接有关的步骤；如有未模拟的无菌生产操作，应当进行风险评估，并书面说明不模拟的合理性；需要较长时间完成的无菌生产操作，应当结合风险评估，说明缩短模拟某些操作（如离心、培养）时长的合理性；对微生物生长有抑制作用从而可能影响无菌工艺模拟试验结果的无菌生产操作（如冻存），经风险评估后可不包含在培养基模拟试验中；同一生产区域有多条相同生产线的，每条生产线在成功通过无菌工艺模拟试验的首次验证后，可采用极值法或矩阵法，或两者联用的方法每班次每半年再进行一次无菌工艺模拟试验。使用相同设备和工艺步骤生产的不同产品，可采用极值法进行无菌工艺模拟试验，模拟某些生产操作的极端条件；如采用矩阵法进行无菌工艺模拟试验