β-酮硫解酶缺乏症诊疗概况
-酮硫解酶缺乏症酮硫解酶缺乏症 概述概述 -酮硫解酶缺乏症（-ketothiolase deficiency，BKD） ，又称线粒体乙酰乙酰 基辅酶A硫解酶 （T2） 缺乏症 （mitochondrial acetoacetyl-CoAthiolase 3-oxothiolase deficiency） ，是罕见的常染色体隐性遗传病。由-酮硫解酶缺乏导致异亮氨酸代 谢障碍和肝外酮体分解减少引起，临床以酮症、代谢性酸中毒和有机酸尿症为主 要特征。 病因及流行病学病因及流行病学 -酮硫解酶在异亮氨酸代谢和酮体分解过程中发挥重要作用， 它负责催化异 亮氨酸代谢过程的第 6 步由 2-甲基-乙酰乙酰基辅酶 A 分解为乙酰辅酶 A 和丙酰 辅酶 A，同时也在酮体分解和脂肪酸氧化过程中催化乙酰乙酰辅酶 A 生成乙酰 辅酶 A。乙酰辅酶 A 乙酰基转移酶-1（ACAT1）基因突变是导致 BKD 的病因。 当 ACAT1 基因突变引起酶活性缺陷时，异亮氨酸的正常分解代谢和肝外酮体利 用受到阻滞，致使大量酸性中间代谢产物和酮体在血液、组织中积聚，表现为代 谢性酸中毒及酮症。 ACAT1 基因定位于 11q22.3，基因全长约 27kb，包含 12 个外显子及 11 个内 含子，在其 cDNA 翻译后加工及修饰形成包含 394 个氨基酸的-酮硫解酶。自 1971 年第 1 例 BKD 患者被报道以来， ACAT1 基因已报道 104 种突变，类型包括 错义突变、无义突变、剪切突变等；多数是单个核苷酸变异，也有 DNA 片段的 缺失及重复报道。 国内见有 6 例 BKD 报道， 发现 4 个已报道变异及 2 个新变异， 均由错义突变引起，目前尚无有关热点突变的详细报道。 该病的发病率为 1/3330001/111000，不同国家和地区存在较大差异。中国 浙江省在对 1861262 名新生儿遗传代谢病串联质谱技术筛查， 发现 2 例诊断为- 酮硫解酶缺乏症，发病率为 1/960 600。 临床表现临床表现 婴儿及儿童期起病。首次发作时年龄在 5 个月至 7 岁。临床表现为反复的难 治性呕吐及重症酮症酸中毒，伴有萎靡、脱水、呼吸急促、昏迷等临床表现。通 常有明确诱因，可在禁食、胃肠道及上呼吸道感染、发热、应激或过量摄入蛋白 多后急性起病。常规的实验室检查可见血糖升高或正常，部分出现低血糖，血气 显示代谢性酸中毒，血氨可以正常或轻度升高，肝功能、肾功能及正常，尿酮体 阳性。酮症及酸中毒可反复出现，发作间期临床及实验室检查可以表现为正常。 约 1/5 的病例出现神经系统的改变，表现为认知障碍、智力发育落后及锥体 外系异常及脑卒中的症状，头颅 MRI 可发现包括白质广泛的脱髓鞘，基底节区 在 T2 可见对称性高信号改变。 患者早期可无症状，在新生儿期或高危人群通过血、尿代谢筛查时被诊断。 起病年龄、发作频率与预后无明确关联。发作随年龄增长有减少或停止趋势，多 数病例随访其生长发育未受影响。 反复发作及严重者可致多器官功能障碍甚至死 亡。 诊断诊断 1.临床上有反复发作的难治性呕吐合并酮症酸中毒者要警惕该病。 2.通常有明确诱因，可在禁食、胃肠道及上呼吸道感染、发热、应激或过量 摄入蛋白多后急性起病。 3.常规检测可见尿酮体阳性，血气分析 pH 降低，部分患者可有血糖明显升 高或降低，血氨浓度正常或升高。血常规及肝功能多无明显异常。 4.血串联质谱检测酰基肉碱谱可见血 3-羟基戊酰肉碱（C5OH） 、3-羟基丁 酰肉碱（C4OH）及异戊烯酰肉碱（C5:1）浓度升高；尿气相色谱质谱检测可 见尿 2-甲基-3-羟基丁酸（2M3HB） 、甲基巴豆酰甘氨酸（TIG）及 2-甲基乙酰乙 酸（2MAA）明显升高；外周血白细胞及成纤维细胞硫解酶活性明显降低； 基因检测明确有 ACAT1 基因突变。 鉴别诊断鉴别诊断 1.-酮硫解酶缺乏症的临床表现及常规生化检测与C5OH 增高的其他有机酸 血症相似，需要与 3-甲基巴豆酰辅酶 A 羧化酶缺乏症、3-羟基-3-甲基戊二酰辅 酶 A 裂解酶缺乏症相鉴别。鉴别要点是要同时进行血酰基肉碱谱和尿有机酸分 析，前者除了 C5OH 升高外，同时伴有 C4OH 和 C5:1 升高，尿中可检出 2-甲基 -3-羟基丁酸、甲基巴豆酰甘氨酸及 3-羟基丁酸浓度明显升高。 2.伴有血糖升高时，需与糖尿病酮症酸中毒鉴别。 治疗治疗 急性期应及时给予生理盐水及葡萄糖静脉输入、碳酸氢钠纠酸等对症处理； 解除发热、感染等诱发因素，静脉输入葡萄糖以减少蛋白质持续分解、保证热量 供应， 同时补充左卡尼汀促使患者体内蓄积的酸性代谢产物排出。如果急性期治 疗及时病情可以快速缓解，患者可以恢复至完全正常。病情缓解后应适当限制蛋 白质摄入量， 予高热量、 低脂肪饮食， 少量多餐， 避免饥饿并口服补充左卡尼汀。 另有研究报道胰岛素对 BKD 患者非糖尿病性酮症酸中毒的治疗确切有效。 诊疗流程（图诊疗流程（图 12-1） 图 12-1-酮硫解酶缺乏症诊疗流程 参考文献参考文献 1 Daum RS, Lamm PH, Mamer OA, et al. A new disorder of isoleucine catabolism. Lancet,1971,2(7737):1289-1290. 2 洪芳,黄新文,张玉,等. 浙江省新生儿有机酸尿症筛查及随访分析. 浙江大学 学报(医学版),2017, 46(3):240-247. 3 CatanzanoF,OmbroneD,StefanoDC,etal.Thefirstcaseofmitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase deficiency identified by expanded newborn metabolic screening in Italy: the importance of an integrated diagnostic approach. J Inherit Metab Dis,2010,33(Suppl 3):91-94. 4 顾学范.临床遗传代谢病.北京:人民卫生出版社,2015:158-159. 5 Nguyen KN, Abdelkreem E, Colombo R, et al. Characterization and outcome of 41 patients with beta-ketothiolase deficiency: 10 years experience of a medical center in northern Vietnam. J Inherit Metab Dis,2017,40(3):395-401.
