【内科学习】_Graves’病 甲亢

Graves病 甲亢,上海交大医学院附属瑞金医院,Follicles: the Functional Units of the Thyroid Gland,Follicles Are the Sites Where Key Thyroid Elements Function: Thyroglobulin (Tg) Tyrosine Iodine Thyroxine (T4) Triiodotyrosine (T3),甲状腺功能亢进症：,病因 Graves （最常见，占所有甲亢的85% ） 多结节性甲状腺肿伴甲亢(毒性多结节性甲状腺肿) 甲状腺自主高功能腺瘤（Plummer disease） 碘甲亢 垂体性甲亢 HCG相关性甲亢,发病率 可发生于任何年龄，多见于30-50岁女性 国外的研究 0.4-0.9/1000/年 我国的研究 女性的发病率约为2-3/1000/年,Graves病,又称毒性弥漫性甲状腺肿 器官特异性自身免疫性病 临床表现：甲状腺肿大、高代谢症候群、突眼、胫前粘液性水肿 女性高发，女性：男性= 4 6：1,Graves 病的病因,* GD的病因目前尚不明确，其发病的家族性提示遗传易感性在其发病中起相当大的作用，同卵双生子中相继发生GD者约占30%。 * 目前认为多种遗传因素与GD的发病相关。 GD的易感基因主要包括人类白细胞抗原（如HLA-B8、DR3、DQA1*0501、HLA-Bw46等）、CTLA-4基因和其他一些与GD特征性相关的基因（如GD-1, -2, 和-3）。 * 某些环境因素对GD的发病也起一定的作用，被视为GD的危险因素，如细菌感染（肠耶森杆菌,Yersinia enterocolitica ）、精神刺激、雌激素、妊娠与分娩、某些X染色体基因等。 * 目前公认GD的发生与自身免疫有关。 TSH受体抗体（TRAb）与TSH受体结合而产生类似于TSH生物学效应是导致GD时甲状腺激素合成和分泌增加、甲状腺细胞增生的主要原因。,甲状腺自身抗体,TRAb (TSH受体抗体)又称TBII 包括: *TSAb (TSH受体刺激抗体) TSAb与TSH受体结合产生类似TSH的生物效 应，是GD直接的致病原因 *TSBAb (TSH受体阻断抗体) TSBAb与TSH受体结合后则阻断TSH与受体的结合，抑制甲状腺增生和甲状腺激素的产生,引起甲减,IFN a,T 细胞,B 细胞,抗体（TRAb）,Graves甲亢,病毒,pDC,甲状腺细胞 MHC/TSHR （类抗原递呈）,甲状腺细胞,调 控 机 制,Treg,调 控 机 制,临床表现,甲状腺激素分泌过多症候群 弥漫性甲状腺肿大 甲亢眼症 浸润性皮肤病变,临床表现,甲状腺激素分泌过多症候群 -能量代谢：怕热、多汗、皮肤潮湿、低热、体重减轻、IGT、DM、TC降低 -神经系统：多言多动、焦躁易怒、失眠不安、思想不集中、幻想、手舌振颤 -心血管系统：心悸、心动过速、心律失常、S1亢进、心脏扩大、脉压增大 -内分泌系统：交感兴奋 消化系统：多食消瘦、排便次数增多 -肌肉和骨骼系统：肌无力、肌萎缩、周期性麻痹、骨质疏松、增生性骨膜下骨炎 -生殖系统：月经减少、阳痿、男性乳房发育 -造血系统：淋巴、单核细胞增多、白细胞总数减少、贫血、血小板减少,临床表现,体征 *甲状腺： Graves甲亢：弥漫性肿大，质软或韧，无压痛，甲状腺上下极可触及震颤闻及血管杂音 结节性甲状腺肿伴甲亢-多结节 自主高功能腺瘤-单结节,甲亢眼症,单纯性突眼(非浸润性突眼) 1.轻度突眼：突眼度不超过18毫米; 2.Stellwag征：瞬目减少,炯炯发亮; 3.上睑挛缩， 眼裂增宽; 4.von Graefe征：(上睑挛缩症) 5.Joffroy征：(症皱额减退症) 6.Mobius征：(辐辏无能症) Graves眶病(浸润性眼征 ) 1.症状：眼内异物感、胀痛、畏光、流泪、复视、斜视、视力下降 2.眼球显著突出,突眼度多超过18毫米 二侧多不对,少数患者仅有单侧突眼 3.眼睑肿胀，结膜充血水肿 4.眼球活动受限，严重者眼球固定 5.眼睑闭合不全,见于50的病例，与病程、甲亢严重程度无关,浸润性皮肤病变,多见于胫前、足背 皮肤厚而硬，酷似橘皮,实验室诊断,TT3 、 FT3、TT4 、 FT4升高， s-TSH下降,一般<0.1mIU/L 甲状腺吸碘率升高，高峰提前 TRAb阳性 其他： TRH 兴奋试验 T3 抑制试验 影像学检查,实验室诊断,TBG(甲状腺素结合球蛋白) TBG+T3结合型T3 TBG+T4结合型T4 FT3(游离型T3) 0.3 TT3结合型T3 99.7 FT4(游离型T4) 0.02 TT4结合型T4 99.98,鉴别诊断,TRAb Graves甲亢 T3,T4合成 桥本,亚甲炎 T3,T4释放,治 疗,一般治疗 绝对忌碘: 海产品,盐,碘酒,药物(如善存,胺碘酮) 注意休息、避免感染 补充足够热量和营养、糖、蛋白质和B族维生素 失眠较重者可给镇静安眠剂 心悸明显者给受体阻滞剂,治 疗,抗甲状腺药物等 手术 131I,Vaidya et al Clin Endocrinol 2008,ATD治疗是欧洲与亚洲的首选治疗,治 疗,适应症： 病情轻 甲状腺轻中度肿大 年龄在20岁以下 妊娠甲亢 年老体弱或合并严重心、肝、肾疾病不能耐受手术者,*反指症： 对药物过敏 甲状腺特别肿大 难以长期服药或随访 腺瘤引起的甲亢 哺乳妇女,抗甲状腺药物（ATD）,*剂量、疗程分3个阶段： 控制阶段 减量阶段 维持阶段,ATD,目前临床应用的主要药物包括： 甲巯咪唑（MMI，他巴唑） 卡比马唑（CMZ，甲亢平） 丙基硫氧嘧啶（PTU） 英文文献多称为thionamide（硫酰胺）,ATD的作用机制： 作用于甲状腺过氧化物酶（TPO）抑制碘的氧化，干扰碘化甲腺酪氨酸的偶联 PTU可以通过抑制外周组织中的I型脱碘酶的活性，从而使外周组织中T4转化为T3减少 可抑制甲状腺内细胞因子的产生 改变甲状腺球蛋白的构像，使其不易碘化和裂解 抑制甲状腺滤泡上皮细胞的功能和生长,ATD治疗的作用机制,抑制甲状腺素合成（碘化过程） 抑制T4向T3转化（PTU600mg/d） 免疫调节作用 降低TRAB、细胞间黏附分子-1、IL-2和IL-6受体 诱导甲状腺内淋巴细胞凋亡，减少活化的T淋巴细胞 增加抑制性T淋巴细胞， 减少辅助性T淋巴细胞、自然杀伤细胞 减少HLA II类抗原表达,ATD的不良反应,ATD不良反应总的发生率约1-5%，他巴唑和PTU均可引起，低剂量他巴唑几乎不引起不良反应，而PTU在任何剂量都可引起。 轻微不良反应包括： 皮疹、风疹、瘙痒、关节痛、发热、胃肠道反应、白细胞减少等，多数为一过性，有时无需停药。 应注意甲亢本身也能造成白细胞减少，所以开始药物治疗前应作血常规检查，以区分白细胞减少是由于甲亢本身引起或是由ATD引起。 严重不良反应包括 粒细胞缺乏症 药物性肝损害 ANCA （抗中性粒细胞胞桨抗体）阳性小血管炎 剥脱性皮炎,粒细胞缺乏症,发生率为0.2%-0.5%，是最严重的不良反应，PTU和MMI均能引发，但MMI用量低于10mg/日时很少发生。 一般于治疗的前3个月内出现，表现为咽痛、发热、感染等 白细胞<3109/L，中性粒细胞<1.5109/L应立即停药，加用广谱抗生素、糖皮质激素和集落细胞刺激因子（G-CSF）,ATD致肝损,发生率低于0.5%，机制不清，多由PTU引起。 ATD引起的肝损害多见于用药后3个月内据报道最早可在服药1天内发生最长者可在1年后发生 PTU肝损害为变态反应性肝炎伴肝细胞损伤。活检显示以不同程度的肝细胞坏死为主 主要表现为转氨酶升高 他巴唑肝损害以肝内淤胆为主。活检显示肝细胞结构得到保留，有小管内胆汁淤积和轻度门静脉周围炎症 主要表现为胆红素升高,ANCA阳性小血管炎,ANCA（抗中性粒细胞胞桨抗体）阳性的自身免疫性小血管炎，多见于应用PTU的患者。可累及皮肤或全身，表现为紫癜、风疹、发热、肌肉关节疼痛等症状，肾脏损害常见。 PTU引起的ANCA相关小血管炎是多克隆免疫反应引起的自身免疫性疾病 应立即停用ATD，采用抗组胺药、非甾体类消炎药、糖皮质激素治疗,硫脲类药物的的药理 MMIPTU 与血清蛋白结合很少80%-90% 血清半衰期4-6小时1-2小时 药物代谢 肝病减少正常 肾病正常正常 胎盘通过多 少 乳汁浓度高低,*临床上MMI可以一天单次服用，而PTU需要一天分三次服用。 *PTU可抑制外周T4转化为T3，且不易透过胎盘，所以主张严重甲亢、甲亢危象、妊娠期及哺乳期甲亢选用PTU治疗。,MMZ vs PTU,Nakamura et al JCEM 2007,MMZ 在生化方面的优越性 -大部分研究使用PTU的剂量属于亚治疗量 MMZ副作用少 -PTU导致的血管炎, +ANCA MMZ依从性好 -单日剂量,赛治 ：一次给药，持续24 小时有效,赛治在甲状腺内药物浓度仅与每日剂量有关,与投药间期或最后一次服药的时间无关 赛治在甲状腺内有效药物浓度持续20-24h,赛治甲状腺内药代动力学,PTU相关的急性肝衰竭,对服用PTU后产生痒疹、黄疸、白陶土样便、尿色加深、关节痛、腹痛腹胀、厌食、恶心或乏力的患者应检测肝脏功能,甲亢本身可以导致轻度肝功异常 服用PTU者，30%患者有血清转氨酶一过性升高， 4%可以升高到3倍以上 服用PTU要监测肝功。如果血清转氨酶升高达到 2-3倍，且经1周复查不见好转者，需要停用PTU,PTU相关的急性肝衰竭,致急性肝衰竭的PTU总剂量为300mg 发生时间在服用PTU后的6450天，平均120天 儿童肝脏衰竭的发生机会大于成人，大约1/1000 肝脏衰竭的预后：FDA-AERS报告22例成人PTU相关的 肝衰竭，9例死亡，5例接受肝移植；12例儿童PTU相关 的肝衰竭，3例死亡，6例接受肝移植,赛治肝功能安全性显著优于PTU,Hirotoshi Nakamura, Jaeduk Yoshimura Noh, Koichi Itoh, et al. The Journal of Clinical Endocrinology 50 pmol/L) 使用ATD治疗超过2年,儿童Graves病治疗,儿童GD的持续时间与TRAb的持续时间相关 一项近期研究发现使用ATD治疗24个月后，TRAb 水平恢复正常的患儿只有18% 儿童TRAb水平的持续时间长于成人 虽然使用ATD治疗成人患者时监测TRAb水平有 助于预测恢复或停药后复发的可能性，但在儿童 GD中未得到确认,儿童Graves病治疗,使用MMI治疗的儿童Graves病1-2年后未见恢复，根据年龄应考虑使用放射碘治疗或甲状腺切除,只要药物的不良反应未出现且甲亢状况可以被控制， 仍可以使用MMI治疗更长时间 若一直未见恢复，可以过渡至131碘或手术治疗 年幼儿童（<5岁）避免131碘治疗 5至10岁的儿童在接受的131碘活度<10 mCi 在无131碘或手术治疗可能的情况下，虽然缓解的可能 性不大，仍可继续使用低剂量的MMI进行治疗,儿童Graves病治疗,如果使用131I治疗儿童Graves病，应单次给足131碘的剂量造成患者甲减,131碘治疗儿童GD的目标是导致甲减，而不是甲功正常 因为在儿童患者中甲状腺结节和甲状腺癌发生的危险性 上升与低水平的甲状腺辐射有关 使用低活度的131碘会造成残余甲状腺组织或只有部分 甲状腺组织受辐射，发生甲状腺肿瘤的危险性上升 低活度131碘治疗的成功率很低。当131碘活度150 Ci/克甲状腺组织时，甲减发生率大约为95%