重大药害事件

重大药害事件,“Any injury resulting from medical interventions related to a drug”,定义,药害事件泛指由药品使用导致的患者生命或身体健康损害的事件，包括药品不良反应以及其他一切非预期药物作用导致的意外事件。 相对于药品不良反应，药害事件概念的内涵和外延都被扩大。 国际上将其定义为“any injury resulting from medical interventions related to a drug” ，意即药害既包括非人为过失的不良反应，也包括人为过失导致的其他负面药物作用。,药害案例,反应停事件,Thalidomide Tragedy,反应停简介,反应停（Thalidomide） 其他名称：沙利度胺 太胺呱啶酮 太谷山亚胺 太咪呱啶酮 主要成分：-苯酞茂二酰亚胺 性状：片剂 分子式：C13H10N2O4 功能主治：为一种镇静剂(sedative)，对于各型麻风反应如发热、结节红斑、神经痛、关节痛、淋巴结肿大等，有一定疗效，对结核样型的麻风反应疗效稍差。对麻风本病无治疗作用，可与抗麻风药同用以减少反应 不良反应：本品有强烈致畸作用(Teratogenic effect)，妊娠妇女禁忌(Contraindication for pregnant women)。非麻风病病人不应使用此药。不良反应有口干、头昏、倦怠、恶心、腹痛、面部浮肿等。,反应停事件,上世纪60年代前后，欧美至少15个国家的医生都在使用这种药治疗妇女妊娠反应(Pregnancy reaction)，它成了“孕妇的理想选择” 。,许多出生的婴儿都是短肢畸形，形同海豹，被称为“海豹肢畸形（phocomelia）”。1961年，这种症状终于被证实是孕妇服用“反应停”所导致的。于是，该药被禁用，然而，受其影响的婴儿已多达1.2万名。,经过媒体的进一步披露，这起丑闻的产生是因为在“反应停”出售之前，有关机构并未仔细检验其可能产生的副作用。记者的发现震惊了世界，引起了公众的极大愤怒，并最终迫使沙立度胺（ Thalidomide ）的销售者支付了赔偿。,“反应停”被大量生产、销售，仅在联邦德国就有近100万人服用过“反应停”，其每月销量达到了1吨的水平。在联邦德国的某些州，患者甚至不需要医生处方就能购买到“反应停”。,20世纪最严重的药害惨案,致病原因,致畸原因是沙利度胺左旋体易发生酶促反应水解产生苯二甲酰谷氨酸，其会渗入胎盘干扰胎儿叶酸生成而致畸，而右旋体不会。,左旋体：镇静，治疗麻风病，骨瘤，止孕吐，致畸 右旋体：镇静，治疗麻风病，骨瘤，止孕吐，不致畸,The cause of malformation is that Thalidomide levorotatory are prone to enzymatic hydrolysis to produce benzodiacylglutamic acid, which can infiltrate into the placenta and interfere with folic acid production, while lextrotatory do not.,美国女英雄Frances Kelsey,1960年9月，负责受理反应停上市申请的美国FDA官员Frances Kelsey怀疑该药对孕妇有不良反应而影响胎儿的发育。 尽管当时制药公司答复他们已经研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现问题，但是Frances Kelsey坚持要更多的研究数据加以证明，妇女权益组织也纷纷向她施压，认为她不应该阻挡这一救女性妊娠反应于水火的良药上市。 直至事件发生，美国因此而避免了短肢畸形婴儿的大量出生。 为此， Frances Kelsey荣获了肯尼迪总统颁发的奖章。,反思与教训,科学的落后（ Scientific backwardness ）：在当时，一方面，科学界尚不知手性化合物之间会存在巨大差异；另一方面，即使知道它们的差异，由于检测手段的落后，也无法分辨哪个是左手化合物，哪个是右手化合物。,审批制度不完善（ The examination and approval system is imperfect ）：由于生产商急功近利，没有做任何的人体实验，仅仅在小鼠身上草草试验，同时，厂商也刻意隐瞒了药物的一些副作用，便酿成了1.2万畸形儿的悲剧。,在新药审批环节绝不可马虎，这也是国家出台GDP、GMP、GLP等药品管理法规的原因。也是当今社会对于新药的研发审批上市有这么多步骤和条件的原因。,反思,教训,药害案例,关木通事件,马兜铃酸肾病事件,caulis aristolochiae manshuriensis, CAM,Aristolochic acid nephropathy,事件始末,龙胆泻肝丸是个历史悠久的古方，原配方的药味中有“木通”，主要指木通科的白木通或毛茛科的川木通，这两类木通均不含马兜铃酸。 但在20世纪30年代，东北盛产的关木通首次进入关内，并逐渐占领了市场。到了80年代已被全国广泛应用，于是白木通退出市场，难以寻觅。 1990年的中国药典，卫生部干脆把龙胆泻肝丸组方中的其他类木通全部枪毙，关木通成了“木通族”惟一合法的身份。悲剧进一步深化！,白木通（不含马兜铃酸）,关木通,关木通含有马兜铃酸(Aristolochic acid )，对肾脏有较强的毒性，可以损害肾小管功能，导致肾功能衰竭(kidney failure)。 中毒症状表现为上腹不适，继而呕吐、头痛、胸闷、腹胀隐痛、腹泻，或面部浮肿、尿频、尿急，逐渐周身浮肿、神志不清等。 中毒主要原因为过量服用和久服。,事件结果,2003年前，国内马兜铃酸肾病的患者已经大面积存在，但因为个案的分散性，人们没有把事件系统的联系在一起思考。 2003年2月，新华社记者朱玉龙胆泻肝丸是清火良药还是“致病”根源？等系列报道，顿时震惊了国家药监局和众多的“龙胆丸”受害者。,北京市2003年受理的马兜铃酸肾病索赔案不下7起。 2004年2月，长期服用龙胆泻肝丸致病的吴淑敏等28人，集体起诉拥有335年历史的老字号北京同仁堂。但大部分的索赔诉求，最后均以碰壁或者败诉告终。 （同仁堂认为自己不该是起诉的主体，因为“在龙胆泻肝丸事件上为消费者尽到了法定的责任和义务”，他们生产的龙胆泻肝丸是严格按照中国药典配方的。）,2003年4月1日，国家药监局印发关于取消关木通药用标准的通知，决定取消关木通的药用标准，龙胆泻肝丸等“关木通制剂”必须凭医师处方购买；责令该类制剂的生产限期用木通科木通替换关木通。 后来的2005年版中国药典已不再收载关木通、广防己、青木香三个品种（均含马兜铃酸）。,评论与反思,1990版中国药典将古方龙胆泻肝丸中的木通以关木通替换，虽然存在历史沿袭的因素，当时卫生部领导下的药典委员会也难辞其咎。更叹息后来的药监在药品注册中过之而无不及。,在研究中草药有效成分及药理活性的同时，应加强对中草药有毒成分的研究与关注，确保中草药的安全使用。,中国药典应在科学论证的基础上及时修订，才能起到保障人民用药的安全、有效的作用。,中草药实施“GDP”是杜绝类似悲剧重演的必要措施，是实现中药现代化、国际化的前提条件,药害案例,鱼腥草注射剂事件,Houttuynia injection incident,成份：鲜鱼腥草 性状：本品为微黄色或几乎无色的澄明液体。 功能主治:清热，解毒，利湿。用于肺脓疡，痰热咳嗽，白带，尿路感染，痈疖。 用法用量:静脉滴注，一次20100ml，用510葡萄糖注射液稀释后应用，或遵医嘱。,鱼腥草注射液的发展,早在上世纪60年代，我国科技人员即开始鱼腥草注射剂的研制，70年代开发成功并上市使用。,辉煌史,该药是临床常用抗菌药物，在抗病毒、退热等方面疗效可靠、速度快，具有不产生抗药性、价格低廉等优点，被称作“中药抗生素(Chinese medicine antibiotic)”。这被视为传统中药发展为现代中药制剂的成功典范之一。,2003年“非典（Severe acute respiratory syndrome (SARS)）”期间，鱼腥草注射液是卫生部从上万种中药中推荐的8种抗SARS中药之一。之后又被推荐用于抗击禽流感。由于是为数不多疗效确切的药物之一，功勋卓著，曾被誉称为“非典功臣”。,鱼腥草注射液的发展,衰退史,2003年8月，国家药品不良反应监测中心在第四期药品不良反应信息通报中通报了鱼腥草注射液的严重不良反应；,2006年2月22日，浙江省金华市一4岁女孩，因治疗呼吸道感染RTI(respiratory tract infection)，在静脉滴注鱼腥草注射液过程中出现抽搐昏迷(Convulsions coma)的严重不良反应，后昏迷达3个多月，经抢救脱离危险。3月9日，金华市全市范围叫停同一批次的鱼腥草注射液。,2006年4月8日，湖北省汉阳市一3岁男孩在静脉滴注鱼腥草注射液过程中出现了过敏性休克(anaphylactic shock)的不良反应，导致死亡。5月28日，武汉市卫生局紧急发文，要求有心脏病史、药物过敏史者和10岁以下患儿，暂停使用鱼腥草类注射剂。,2006年6月1日，国家局印发关于暂停使用和审批鱼腥草注射液等7个注射剂的通告，决定暂停使用和审批鱼腥草类的7个注射剂。,真正原因,鱼腥草注射液由中药鱼腥草提取制成，和所有的中药注射液一样，鱼腥草注射液经过人工提取时，受技术限制难以达到纯制剂的要求，植物蛋白无法除尽，容易造成过敏反应。 并且没有引起有关部门的足够重视，所以才酿成了今天的悲剧。,严重影响,鱼腥草紧急叫停后，100余家鱼腥草注射剂生产厂家处于停产或半停产状态，直接经济损失20亿。大部分以此产品为主的企业面临倒闭，至少4万名员工将失业、10万名种植鱼腥草的山区农民将失去经济收入。,累同该事件前后发生的刺五加、双黄连、清开灵等中药注射剂事件，使中药现代化理论(Modernization theory of traditional Chinese medicine)受到重创，中药注射剂的公信力受到广泛质疑，部分中药注射剂被封杀或者限制使用。“废中”和“挺中”的争议至今仍未盖棺定论。,评论与反思,鱼腥草注射液系列药品叫停事件给中药制剂行业敲响了警钟，突出反映了我国目前中药安全性研究较为薄弱，反映了注射剂质量标准仍然有待完善。,但是中药制剂前景仍然是不可估量的，因此提高产品质量及标准才会拥有更加广阔的市场空间。企业药物做的安心，人们用的才会安心。,药害案例,氨基比林与白细胞减少症,Aminobilin and leukopenia,【别名】安痛定，复方氨基比林 【外文名】Antondine，Aminophenazoneco 【适应症】用于治疗发热、头痛、关节痛、神 经痛、风湿痛与痛经等。 【作用】解热镇痛作用(Antipyretic and analgesic effects)较强，缓慢而持久，消炎抗风湿作用与阿司匹林相似。本品因能引起骨髓抑制以及能形成亚硝胺致癌物质，故单用制剂已淘汰。临床常用的是其复方制剂(Compound preparations)。,【副作用】：可引起粒细胞减少，长期服用，可引起中毒,偶有皮疹和皮炎. 患肝病或病毒性肝炎时，有增加肝脏毒性的危险，应慎用。另有胃肠道损害，如消化不良、粘膜糜烂、胃及十二指肠溃疡出血等。,氨基比林,氨基比林是1893年合成的一种解热镇痛药,1897年开始在欧洲上市,约1909年进入美国市场,1922年以后，德国、英国、丹麦、瑞士、比利时和美国等国家逐渐发现，许多服用过此药的病人出现口腔炎，发热咽喉痛等症状。,临床检验结果为白细胞减少症、粒细胞减少症，调查证明二者有因果关系。最终证实，氨基比林可导致粒细胞缺乏。,1938年，美国决定把氨基比林从合法药品目录中取消，1940年以后，该国这种病人迅速减少。,此药已使用40年之久