药品生产质量管理确认与验证检查要点指南

药品生产质量管理确认与验证检查要点指南 一、概述 确认与验证是GMP的重要组成部分。 确认是证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。验证是证明任何操作规程(或方法)、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。验证和确认本质上是相同的概念，确认通常用于厂房、设施、设备，而验证则用于操作规程(或方法)、生产工艺或系统。在此意义上，确认是验证的一部分。 企业应建立和维护验证总计划，明确验证职责，确定技术要求，以保证验证方法的一致性和合理性。 企业应根据药品生产的工艺要求、复杂性、技术实现性等因素选择系统、合理的确认和验证方法对设施、设备、工艺、清洁和灭菌方法、检验方法、计算机化系统实施确认与验证，并应保存验证的相关文件。 通过产品/系统回顾、生产过程控制、变更控制、再验证管理等方式界定工艺和设备，保持持续的验证状态。 与药品生产质量管理规范(1998年修订)验证相关章节相比的主要变化有: (1)提出验证的目的，明确验证范围和程度的确定原则，提出验证状态维护的理念。 (2)按照验证生命周期的划分，规定验证的内容包括设计确认、安装确认、运行确认、性能确认、工艺验证等五个阶段。(3)对验证的时机进行了原则性的规定。(4)对验证结果的控制进行了规定。二、检查要点第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。企业应在验证文件中规定了应确认和验证的范围。提出验证的目的是证明有关操作的关健要素能得到有效控制。确认和验证的范围和程度应经过风险评估来确定。检查时需注意:企业是否采用风险评估的各种工具、方法如：失效模式和影响分析、工艺流程图、关健性分析、危害性分析等对工艺范围或系统运行中的关健控制要素进行风险高低的评估，并根据风险高低来确定确认和验证的范围和程度。以下情况应进行确认和验证:(1)采用新的工艺、设备、公用设施和系统、生产工艺以及规程；(2)间隔一定周期;(3)发生主要变更时。第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。 确认的对象应包括厂房、空气净化系统、工艺用水系统、生产、包装、清洁，灭菌所用的设备以及用于质量控制(包括用于中间过程控制)的检测设备、分析仪器等。 验证的对象应包括生产工艺、操作规程、检验方法和清洁方法等; 该条款提出了验证状态保持的新理念，验证状态保持的主要手段有:(1)预防性维护保养(设备)。(2)校验(设备)。(3)变更控制(质量保证)。(4)生产过程控制(物料采购、生产管理、质量检验)。(5)产品质量回顾分析(质量保证。(6)再验证管理(质量保证、验证管理)。检查时需注意:厂房及空调净化系统(HVAC)。(1)查厂房验证方案、验证报告;查生产区温、湿度要求;洁净区主要厂房换气次数的设计与实测结果；查验证后是否建立洁净厂房环境监控计划；平面布置图是否显示压差表位置、气流方向。(2)按HVAC验证计划检查设计(DQ)、安装确认(IQ)、运行确认(OQ)记录.查压差表校准记录。(3)抽查高效过器检漏试验原始记录，抽查过滤器更换记录，检查日常生产环境监控测试结果，查看结果超标时的处理措施是否合理。(4)查空气净化系统的送、回风系统管道图，并抽查验证或测试的结果。(5)产尘工序的捕尘设施，检查是否有捕尘处理设施，以避免交叉污染的发生；操作室是否保持相对负压；其空气净化系统是否利用了回风，在回风处理中，过滤系统是否有效，有无验证数据和材料;不利用回风的直排式，是否有粉尘收集装置并有防止空气倒流的措施。(6)回风不宜直接与新风管相接，以防止室外空气直接进入洁净区，从而造成污染。工艺用水系统。(1)饮用水、纯化水、注射用水系统。(2)饮用水应符合国家饮用水标准，企业自制饮用水系统要查系统验证报告。并检查水质定期测试的结果。(3)纯化水及注射用水系统要检查设计确认(DQ)、安装确认(IQ)、运行确认(OQ)、性能确认(PQ)记录，特别要检查验证期间纯化水使用回路的微生物监控结果，贮罐呼吸过滤器的完好性。(4)验证完成后是否有系统操作规程及监控计划，应有制水工艺流程图，包括各功能段设置、使用管路(回路)、取样点位置及编号、各段水质控制标准、警戒限度及纠偏限度、监控频率。(5)纯化水系统要查防污染措施，如何对贮罐及管路进行清洁及消毒，采用的方法、频率和实际效果。(6)检查年度总结报告(如运行超过一年)，看系统运行是否稳定可靠，看偏差原因及纠正措施，要查系统出现偏差时，是否对受影响的批做过增补试验，并从结果评价偏差对产品质量的影响。关健设备(包括重要检验仪器)验证。(1)供货商提供的设计确认(DQ)安装确认(IQ)和运行确认(OQ)方案，可供参考，但需企业验证主管部门认可，按验证管理规程经质量保证部门(QA)批准后实施。(2)设备验证的概念是设备的设计确认(DQ)、安装确认(IQ)、运行确认(OQ)，因此检查的范围应是设计确认、安装确认和运行确认。(3)检查设备所带计量仪表是否按规定校准。(4)检查设计确认(DQ)安装确认(IQ)和运行确认(OD)资料，看设备能力指标是否达到供货商技术资料或设计单位的标准。(5)使用适当替代品或正常原料，进行工艺验证。第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。 突出了验证生命周期的概念与要求，验证生命周期分为以下六个阶段:计划和需求阶段、设计与建造阶段、开发测试阶段、确认阶段、使用阶段和报废阶段。 强调了设计确认阶段的重要性，企业应制定用户需求标准(URS)的相关文件。 强调每个阶段都由相关的文件组成，企业应根据所要验证设备的复杂程度、对产品质量的影响和风险评估情况在验证方案中确定需要的验证文件。 解释工艺验证的概念。检查时需注意:计划和需求阶段1.用户需求标准(URS)中描途的需求应该具有“SMART"特性。(1)S.Specification每个需求应该具有具体的标准。(2)M. Measurable每个需求都能够通过测试或确认来证实该设备是否满足用户需求。(3)A.Achievable每个需求都应该是能够实现的、清楚和明确的。(4)R.Repeat每个需求的测试结果可以重复测得。(5)T.Traceability每个需求都能够通过设计和测试进行追踪。2.验证方案:描述设备的验证流程、需要的验证文件和验证活动。3.系统猫述:对需要验证的设备进行简单的描述，通常该文件包括但不限于以下内容:(1)该设备的用途。(2)使用该设备的原因。(3)该设备的使用方法。(4)该设备的用户。(5)该设备同其他设备和/或共用设施的关联。4、法规符合性评价，包括但不限于以下内容：(1)设备名称和唯一的编号。(2)描述:设备的用途、设备的使用部门、设备同其他设备或共用设施的关联、该设备的主要功能。设备的描述必须清晰、简练、准确和完整，并使用非技术性语言以保证未经过培训的人员也能理解。(3)结论:根据药品法规或设备对质量的影响确定该设备是否需要验证，如果不需要验证说明其理由。5.供应商审计/评估:目的是为了确保从供应商购买的设备符合可接受标准。但是对于标准设备(商业化设备)通常不需要对供应商进行审计。供应商评估通常需要基于供应商的历史、业内声誉和使用该供应商历史情况进行。设计阶段1.功能要求(FS)：是在不考虑如何满足用户需求的前提下对设备的功能进行记录.功能要求是对应于用户需求标准并有助于用户和供应商熟悉设备功能的文件。功能要求通常由供应商来提供，但是用户需求回顾和批准该文件。当该文件由供应商的标准文件(如说明书)组成时.通常该文件同设计确认相结合.2.设计标准(DS):主要目的是用详细的技术语言定义如何开发设备才能够提供需要的功能，对于标准设备(商业化设备)通常不需要该文件。该文件通常由供应商来提供并且供应商拥有该文件的所有权和保密权，用户需要回顾和批准该文件。设计标准需要详细和准确，能够指导设备的正确安装、测试和维护。通常设计标准由以下内容组成但不限于:(1)P&ID(Piping and Instrumentation Diagram.管线仪表图)和PFD(Praoce-ss Flowdrawing，工艺流程图)。(2)数据清单(3)计算单。(4)技术手册。(5)设备和电路图纸，(7)结构和平面图。当该文件由供应商的标准文件(如说明书)组成时，通过该文件同设计确认相结合。3.设计确认(DQ):设计确认是确认厂房、辅助设施、公用设施、设备以及生产工艺的设计符合GMP要求的有文件及记录证据的相关活动。设计确认是书面确认该设备的设计能够满足用户要求。质量管理人员需要批准设计确认报告，报告批准后，对设计的任何变化，要提出正式的变更申请。开发测试阶段开发测试通常在设计确认完成后进行，开发测试需要在事先批准的测试计划所规定的测试环境下进行，需要对测试的结果进行书面记录以证明设备能够按照设计的要求运行。开发测试通常以企业接收测试(FAT）的形式在供应商的工厂进行，企业接收测试应该由供应商设计并执行。如果可能，购买方人员需要现场确认以证实企业接收测试。任何开发测试阶段出现的偏差都需要制定整改方案，整改后是否需要重新进行企业接收测试，要详细说明，并可以在客户现场安装时进行测试。 确认阶段 1.安装确认(IQ):安装确认是为保证生产工艺所用的各种装置(如机器、测量设施、公用系统和生产区)按既定标准适当选择、正确安装并能运行而完成的各种检查和测试。 安装确认方案应确认设计与实际安装相一致，安装确认方案必须在进行安装确认前批准，并由经过培训的人员执行安装确认。 安装确认的具体工作通常也包括但不限于以下内容: (1)技术资料检查归档:即资料档案化工作。通常由经过培训的人员检查审核供应商提供的图纸、设备清单、各类证书、说明书或手册(包括维护、操作及排除故障等);检查是否有证书、证书是否准确;检测流量、压力、温度、重量等关健仪器及其材质、压力容器、阀门的清洁、钝化、质量等是否有合格证明。仔细检查校验证书的内容，如有效期、范围、结果和校验证书编号。(2)图纸的核对：由经过培训的人员按照批准的图纸检查固定的管路上是否已明确地标明介质的流向和介质名称、设备是否贴有唯一的编号、关健仪表是否贴有校验标签、与公用系统(如压缩空气)的连接是否符合图纸要求、主要部件是否按照图纸进行安装，所有由供应商提供的图纸必须精确地根据版本号控制和核实，所有图纸必须反映设备的装置情况。(3)润滑剂:确认所有对产品质量有潜在影响的润滑剂符合用户要求。(4)预防维护:应将该设备的预防维护加入到企业预防维护管理系统中，并确认预防维护管理系统中输入的设备信息正确无误(如型号和规格)。(5)校验:应将该设备的校验加入到企业校验管理系统中，并确认