深圳军科皮肤病医院关于甲真菌病指南解读

【中外皮肤病诊疗指南专家解读】甲真菌病诊治指南解读一、定 义本指南首先明确甲真菌病及甲癣的定义，明确了甲癣及甲真菌病概念的区别：甲真菌病是指由皮肤癣菌、酵母菌和非皮肤癣菌性霉菌侵犯甲板和（或）甲床所致的病变；甲癣是指由皮肤癣菌所致的病变。二者病原菌不完全相同，应注意区分。二、致病菌甲真菌病的病原菌包括皮肤癣菌、酵母菌和非皮皮肤癣菌性霉菌。皮肤癣菌是一群在形态、生理、抗原上关系密切的浅部真菌，共同的特点是亲角蛋白特性，可侵犯人和动物的皮肤、毛发和甲板。根据菌落特点及大分生孢子形态，可将其分为 3 个属： 小孢子菌属（ Microsporum）； 毛癣菌属（Trichophyton）；表皮癣菌属（Epidermophyton）。根据皮肤癣菌在自然界的生态分布及寄生宿主的不同，又可分为亲人性、亲动物性和亲土性三类。皮肤癣菌是甲真菌病最常见的致病菌，在我国约占 65以上。酵母菌占 1030，主要为念珠菌属中的白色念珠菌。非皮肤 癣菌性霉菌约占3%-12%，主要是短帚霉、镰刀菌、枝顶孢、曲霉、柱顶孢和加拿大甲霉。近年来酵母菌和非皮肤癣菌的分离率有上升的趋势。嗜脂性酵母马拉色菌也有报道。2014 年中国部分地区甲真菌病流行病学调查结果显示，皮肤癣菌感染占67.91%，酵母菌感染占 17.98%，霉菌感染占 12.62%，混合感染占 1.48%。其中皮肤癣菌占首位。但文章显示，随着地理位置从北到南，皮肤癣菌感染有逐渐下降的趋势，而酵母菌和霉菌感染有逐渐升高的趋势；从东到西，霉菌感染有逐渐升高的趋势。这些变化可能与地域、生活环境、气候及生活习惯之间的差异密切相关。三、发病机制与发病因素皮肤癣菌是甲真菌病的主要致病菌。足癣患者容易继发甲真菌病，与趾甲外伤有一定的关系。病甲中酵母菌的分离率与环境的温湿度、感染部位以及性别等因素密切相关。指甲的酵母菌感染比趾甲更为常见，尤其在家庭妇女中，因双手浸泡在水中，故容易出现酵母菌感染。病甲培养出霉菌要注意是否为致病菌，必要时进一步分离培养，且霉菌致病的机制也需要进一步的探讨。四、患病率国外文献报道自然人群的患病率为 2%-18%，70 岁以上的老人约占 50。国内自然人群患病率约为 15%，香港报道约 17 21。甲真菌病约占浅部真菌病的 30，约占甲病的 50%。趾甲发病率高于指甲；糖尿病患者的 发病率约为 26.2，营养不良及慢性消耗性疾病的患者中甲真菌病的患病率也远高于正常人，以远端侧缘甲下型为主。五、临床表现临床上甲真菌病可分为 5 型： 浅表白斑型（白色浅表型，superficial white onychomycosis），甲板表面出现小白斑点，逐 渐扩大，致甲板变脆，变松软，下陷；远端侧缘 甲下型（远端侧位甲下型， distal and lateral subungual onychomycosis），损害先从甲游离缘和侧缘开始，使甲板出现小凹坑或甲横沟，逐渐发展致甲板变脆，易碎，增厚，呈黄褐色，甲下碎屑堆积常使甲变空、翘起，与甲床分离，甲板凹凸不平，粗糙无光泽；近端甲下型（proximal subungual onychomycosis) , 损害先从甲板近端开始，出现甲板凹陷、萎缩、变色，可有甲床角化；甲板内型（endonyx onychomycosis），甲板受累，变色，无明显增厚或萎缩；全甲损毁型（total dystrophic onychomycosis），全甲受累，甲板增厚或萎缩，变色，缺损。由白色念珠菌引起的甲真菌病多合并有甲沟炎的表现。六、实验室检查针对临床表现的多样性，为避免误诊，真菌直接镜检及真菌培养可以可以明确诊断，是最常用的实验室检查方法。真菌培养可以鉴定致病菌及帮助鉴别诊断，培养阳性仍是明确诊断的最可靠的方法，在检出念珠菌或非皮肤癣菌性霉菌时，应注意辨别是否为致病菌。病甲的组织病理学检查，也是明确诊断的可靠方法之一，部分疑难病例必要时可进行组织病理学检查及过碘酸雪夫染色（periodic acid-Schiff，PAS 染色）。近年来聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR ）诊断技术的开展也具有较好的特异性和准确性，为临床快速诊断和及时、合理的治疗甲真菌病提供有利的参考。七、诊断标准我国 2008 年版甲真菌病诊治指南中的甲真菌病诊断标准： 典型的临床表现；真菌镜检阳性和（或）真菌培养阳性； 病甲 组织病理学检查发现真菌成分。具有条，或条，或条，均可确诊为某某甲真菌病。若具条，或条和镜检阳性，则诊断为甲真菌病，但未确定致病菌。甲真菌病应与其他引起甲改变的相关疾病进行鉴别，如银屑病、扁平苔癣、毛发红糠疹等。银屑病甲甲板上有点状凹陷，同时失去光泽，有时可出现纵嵴、横沟、浑浊、肥厚、甲床剥离或甲板畸形等，多见于脓疱型银屑病。扁平苔藓甲病变的发生率占 5%10，常与皮肤和口腔损 害同时出现，甲板可有粗糙、变薄、增厚、裂缝，可有甲翼状胬肉及甲下色素沉着等表现。毛发红糠疹久病者可出现甲增厚、灰暗、甲板下角化过度、开裂及出血。还应与其他如先天性厚甲症、硬皮病、脊髓空洞症、雷诺现象、连续性肢端皮炎、剥脱性皮炎等相鉴别。上述疾病病甲常波及多个指甲，并呈对称分布，而甲真菌病常先起于一个指甲，其他临近指甲可以正常。为避免临床上误诊，应仔细询问病史及注意其他部位皮损，采取镜检或真菌培养进行鉴别。八、治 疗甲真菌病明确诊断后，应早期、足量、足疗程治疗，要根据病原菌、临床类型的不同和损害面积的大小而选用不同的药物及疗法，一般分为系统治疗及局部治疗。（一）系统治疗可选择口服抗真菌药物治疗，在患者肝功能正常时服用，建议必要时在治疗前和（或）治疗中监测肝功能，注意药物间相互作用。系统治疗药物常选择的药物有伊曲康唑、特比萘芬、氟康唑1.伊曲康唑具有抗菌谱广、患者依从性好等特点，尤其可用于各种致病菌引起的甲损伤。其主要作用是通过干扰真菌的细胞色素 P450 依赖酶的活性，阻断真菌正常代谢中的羊毛固醇合成麦角固醇的过程，导致真菌细胞膜损伤而抑制真菌的生长。治疗方法：间歇冲击疗 法，每日 2 次，每次 0.2g。该药为脂溶性，所以餐时或餐后即服效果较好，服药 7d，停药 21d为一个 疗程，指甲真菌病 2-3 个疗程，趾甲真菌病 3-4 个疗程。 连续疗法，每日 0.2g，连续服药 2-4 个月。Meta 分析显示，伊曲康唑冲击疗法比持续疗法安全性高。2.特比萘芬是丙烯胺类抗真菌药，它通过抑制角鲨烯环氧化酶，阻断真菌细胞膜麦角固醇的生物合成，导致细胞内角鲨烯堆积，分别发挥抑菌和杀菌作用。特比萘芬是一种安全高效的广谱抗真菌药，尤其对皮肤癣菌的最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC）非常低,治疗皮肤癣菌引起的甲真菌病具有明显的优势。推荐使用剂量及疗程：每日 0.25g，连续服用，指甲真菌病 69 周，趾甲真菌病 912 周。特比萘芬口服吸收生物利用度高，且不受饮食影响。与其他药物相互作用少，应用安全，患者耐受性好，因此在老年患者（年龄60 岁）、合并糖尿病、高血 压、血脂异常以及人 类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染患者中有广泛的临床应用。大于 2岁儿童用 药具有较 好的安全性，用药量为每日 46mg/kg，疗程指甲68 周，趾甲 812 周。3.氟康唑国外应用氟康唑治疗的甲真菌病主要是由念珠菌感染引起的，给药形式便捷，每周 0.150.3g，顿服，指甲真菌病 36 个月，趾甲真菌病 69 个月。虽然它有抗念珠菌属及抗皮肤癣菌的活性，但治愈率低于特比萘芬及伊曲康唑，一般不推荐为一线药物。4.酮康唑指南中没有提到应用酮康唑治疗甲真菌病，但部分基层医院仍有大量使用的病例。由于其具有较为明显的肝毒性，故不推荐使用。（二）局部治疗1.局部外用药物口服药的同时可联合外用药以提高疗效。适用于口服药有禁忌的患者，如肝肾功能损害等，或者远端侧缘甲下型的病甲面积小于全甲面积的 1/3，或浅表白斑型，可单用外用药治疗。单纯局部外用药虽然安全性较高，但渗透性差，疗效有限，疗程长。常用药物有 5%阿莫罗芬甲搽剂 和 8%环吡酮胺甲搽剂。（1）阿莫罗 芬：阿莫罗芬是 吗啉类药物，具有广谱的杀菌和抑菌效应，使麦角固醇堆积于真菌细胞膜中，导致真菌死亡。阿莫罗芬甲涂剂每周使用 12 次，持续 612 个月。（2）环吡酮 ：环吡酮是经 美国食品及药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的甲真菌病局部治 疗药物，属于羟基吡啶类抗真菌药，抑制各种金属依赖酶的活性，包括细胞呼吸作用酶和能量代谢酶类，致真菌死亡。对皮肤癣菌、酵母菌、非皮肤癣菌性丝状真菌都有广泛的抗菌作用。一般 8 环吡酮胺甲搽 剂每日使使用 1 次，持 续 6-12 个月。2.去除病甲若病甲显著增厚（3mm），在口服药和（或）外用药的同时，可采用手术拔甲或 40%尿素包封除甲。若有甲母质损伤，应慎用手术拔甲，以免加重损伤。外科拔甲损伤大，现在已经很少使用，更多的是使用角质剥脱药物进行化学性拔甲。若仅有 1 个指（趾）甲真菌病，而身体其他部位无真菌感染，可除去病甲后坚持外用药治疗，也可达到痊愈。近些年一些新的药物及新的治疗方法也在不断研发，如雷夫康唑、泊沙康唑、光动力疗法及激光治疗等。随着研究的继续深入，甲真菌病的治疗手段将不断丰富。甲真菌病的治疗，按照指南的要求也会出现治疗失败的病例，失败的原因包括诊断不正确，药物未达有效浓度，60 岁老人，新甲生 长速度缓慢者，合并糖尿病、周围血管疾病、供血不良及伴有免疫功能低下的患者，耐药性及外伤，药物相互作用，局部手足多汗，甲受压，患者依从性差等。针对上述原因采取适当的措施可望得到理想的治疗效果。九、疗效判定甲真菌病是否完全治愈可在指甲真菌病停药后 6 个月，趾甲真菌病停药后 9 个月再进一步观察。疗效标准：病甲消除 90%以上为痊愈，真菌清除；病甲消除5090为显效，真菌清除；病甲清除 25% 50为有效，真菌未清除；病甲清除 25以下为无效，真菌未清除。临床工作中对甲真菌病的明确诊断至关重要，要结合实验室检查全面综合考虑，在遵守诊指南的同时，要结合患者的具体情况，采取个体化的治疗方案。