IgA肾病ppt课件

IgA肾病诊断及治疗进展 一 概述IgA肾病 IgAnephropathy IgAN 是一免疫病理学诊断病名 特征 是肾小球系膜区或 和毛细血管壁有弥漫性的IgA或以IgA为主的免疫复合物沉积 这种病变伴随着不同程度的局灶性或弥漫性系膜增生 临床表现 以血尿最常见 但有多种类型 1968年由Berger首先报道 故又名Berger病 IgAN有原发性及继发性之分 原发性者目前病因不明者 继发性指继发于其它系统性疾病如紫癜性肾炎 狼疮肾 肝硬化等 这些病因所致的属继发性IgAN 不在讨论范围 原发性IgAN为各类原发性肾小球疾病中常见的一种类型 也是引起终末期肾衰的原因之一 二 发病情况 发病率欧洲占原发性肾小球疾病肾活检标本中的16 20 北美约占4 10 美国约为10 但在特殊人群 印地安人 达35 黑人很少见 不管美国还是非洲 亚洲及澳洲发病率最高 约占30 40 尤其是日本 新加坡 澳大利亚 约占所有肾小球疾病的50 我国成人IgAN的发病率约占原发性肾小球疾病的26 34 我国儿科统计占7 3 全国20单位 79 94年 l68 2315例肾活检标本 差别原因 环境 遗传 医疗普及水平及是否肾活检有关 发病年龄 性别 年龄 任何年龄 16 25岁为多 我国儿科6岁以上占96 4 6岁以下仅占极少数 性别 各国报道不一 日本男女比例为2 1 美国及北欧则为3 6 1 我国约为3 1 但缺乏儿科资料 三 病因和发病机理IgAN的确切发病机理尚未完全清楚 多种因素和发病有关 目前比较一致的看法是IgAN属免疫复合物引起的肾小球疾病 免疫功能异常 免疫沉积物的特性IgAN病人的肾小球系膜区均有IgA或以IgA为主的免疫复合物沉积 并有C3的广泛沉积 在患者的皮肤和小动脉上可见到同样的沉积物 大部分病人的血清IgA水平或含有IgA的免疫复合物 IgA IC 升高 且与临床发作同步 支持IgAN是一免疫复合物性疾病 目前认为 肾组织中沉积的此种免疫复合物主要是多聚体IgA1亚型 抗原的来源食物抗原 包括卵蛋白 酪蛋白 谷胶蛋白 牛血清白蛋白等 已证实当短期内限制蛋 肉 谷蛋白等食入 部分病人血清IgA IC水平下降到正常水平 血尿 蛋白尿也减轻 而再给予牛奶食入 约10 15 病人血清IgA IC水平又升高细菌及病毒 如肺炎球菌 大肠杆菌 腺病毒 巨细胞病毒 乙肝病毒等 在我国 乙肝病毒性肝炎相当多见 在国人IgAN中血清HBsAg阳性率较高 免疫清除和免疫调节功能异常免疫复合物的过度产生并沉积于系膜区 主要与机体以下几方面的因素有关 粘膜屏障缺陷IgA系统分为血清型和分泌型两种 分泌型IgA SIgA 合成于粘膜下固有层中的浆细胞 是参与粘膜局部免疫的主要抗体 在粘膜免疫中发挥抗感染和抗其他异物侵袭的局部防御作用 如在消化道中 SIgA为主的Ig作为粘膜保护性屏障 可阻断细菌对粘膜的吸附 中和抗体 灭活病毒及阻止食物中未分解的蛋白质吸收 因而避免微生物 食物抗原过多进入血循环而引起的免疫反应 当胃肠道粘膜免疫系统受损 或有过多抗原存在 就会造成粘膜屏障作用减弱 致抗原进入血液引起全身免疫反应 免疫清除功能的缺陷正常人体内有完整的转运 清除IC的功能 生理情况下 血循环中IC通过经典途径激活补体并固定于补体C3b 通过RBC表面CR1 即C3b受体 输送到肝 脾 被表面富有IgFc受体的巨噬细胞所清除 IgAN时这种免疫清除功能下降 原因 由于IgA IC是经旁路激活补体 固定补体能力差 故不易被RBC转运 红细胞表面CR1数量减少 其结合清除IC能力明显下降 IgAN合并肝病时 巨噬细胞的数目减少 造成了IgA IC的清除减少 免疫调节异常研究发现 IgAN患者产生IgA的淋巴细胞数增多 这些淋巴细胞能自发或受体外多克隆刺激后产生IgA 主要是多聚体IgA IgA产生高度依赖T细胞 产生增加提示T细胞功能改变 IgAN时T细胞功能改变表现为IgA特异性辅助T细胞增加以及抑制性T细胞减少 即CD4 CD8的比值增加 使B细胞合成IgA增多 自身免疫和IgA肾病 某些病人血清中对基底膜 及 型胶原 层连蛋白等成分的抗体增加 血清中IgA 纤维连接蛋白 IgA Fn 复合物增加 循环中IgA抗体能与部分IgAN病人系膜细胞起反应 或与IgAN病人咽部细胞共同培养的成纤维细胞起反应 或与体外培养的人系膜细胞胞浆抗原反应 同种移植也证明 在移植肾重新出现IgAN病理改变者高达40 50 以上有关肾脏固有成分在IgAN中可能致病作用的研究及移植肾的IgAN 提示自身免疫发病的可能性是存在的 即抗体对正常或 种植 的抗原产生了自身免疫反应 炎症细胞因子及炎症介质的作用 IgAN是以系膜IgA沉积为主的免疫复合物病 主要病理改变为系膜细胞及基质增生 严重者出现增生硬化 新月体 在系膜增生的过程中细胞因子及炎症介质起重要作用 实验证实IL 1在IgAN动物模型中活性增高 IL 1属多功能细胞因子 可直接使B细胞或通过辅助性T细胞间接促进B细胞分裂增殖 使Ig分泌增加 在转基因小鼠动物试验中 亦表明系膜细胞的增加与多种细胞因子 如血小板源生长因子 PDGF 胰岛素样生长因子 IGF 1 及生长因子 GF 相关 尿检发现IL 6活性增加 且与系膜细胞增生及小管间质损伤程度呈正相关 日本学者在30 的IgAN病人的肾活检中发现系膜区的巨噬细胞克隆刺激因子 MCSF 以及单核细胞化学吸引蛋白1 MCP 1 呈阳性结果 而以上这些化学刺激因子能刺激系膜细胞及系膜基质的增生 研究证实 IgAN的病人的多形核白细胞可产生明显的过氧化产物 造成系膜细胞的及系膜外基质的增生 进而导致肾小球硬化 Rantenberg等证实在系膜区有膜攻击复合物补体成分 MAC 且和病变进展及严重损伤程度相一致 已知MAC C5b 9巨分子复合体 能刺激肾小球系膜活化 释放扩血管的前列腺素及IL 1 并释放活性氧 参与胶原合成等 北京大学第一临床医院儿科报告用双标记法IgAN动物模型中 C5b 9及C3在系膜区沉积 也证实有S蛋白存在 为MAC调控蛋白 特别在有粘连及新月体存在时出现 血液动力学的影响 肾脏局部血液动力学因素亦可能对IgAN的发病起一定的作用 系膜细胞上有血管紧张素 的受体 同时特定的系膜细胞本身亦有分泌肾素的功能 肾素 血管紧张素可使系膜细胞收缩 毛细血管滤过减少 使系膜细胞对大分子物质 如IgA IC 的摄取增加 导致IgA IC在系膜区的沉积 遗传因素 IgAN流行有家族性和地域性 对IgAN家族成员进行调查 发现其成员无症状 但某些人却有相似的免疫异常 说明遗传因素起作用 对IgAN遗传学研究主要集中于人类白细胞抗原 HLA 的IgA基因片段 特别是基因限制性片段长度多态性的研究上 但目前为止尚无一致定论 有报告显示IgAN的发病率与HLAI类抗原 HLA BW35 BW5 及 类抗原 HLA DR4 出现的频率明显相关 澳大利亚 法国及美国以BW35占优势 日本以DR4占优势 我国报告以DR4及CW2较常见 综上所述 IgAN的发病机制还未完全明了 可能和多种因素有关 粘膜免疫屏障缺陷 IgA大分子聚合物在循环中增多 机体对免疫复合物的清除能力减低 或IgA本身的调节紊乱以及细胞因子 炎症介质的等作用 加上某些地区及遗传因素都参与了IgAN的发生及发展 四 病理特点 光镜检查 主要累及肾小球 表现为肾小球系膜细胞及基质增生 随病情进展可累及肾小管及间质 根据病情轻重 1982年WHO正式将IgAN的组织学表现分为五级 WHO 1982年 将IgA肾病的组织学表现分为五级 级为轻微损害 光学显微镜大多数肾小球正常 少数有轻度系膜增生 无小管及间质损害 级为微小病变伴少量节段性 区域性增生 级为局灶节段性肾小球肾炎 少于50 的肾小球呈显著变化 偶有局灶间质水肿和轻度炎症细胞浸润 级呈弥漫系膜损害伴有增殖和硬化 少于50 的肾小球呈粘连和新月体 有明显的肾小管萎缩和间质炎症 级为弥漫硬化型肾小球肾炎 累及80 以上肾小球 可呈球形硬化 玻璃样变 球囊粘连 50 以上肾小球有新月体 肾小管及间质损害更为严重 1996年Hass根据肾小球组织学病变严重程度的不同 也分为五型 型 轻微病变 型 局灶硬化样病变 型 局灶增殖性肾小球肾炎 型 弥漫增殖性肾小球肾炎 型 晚期慢性肾小球肾炎 Hass认为间质重度纤维化 40 的肾小管萎缩 是预后不良的重要指标 因此 他提出无论肾小球的组织学改变属那种类型 只要皮质间质中 40 的小管萎缩或消失 即可归属于第五种亚型 其预后不佳 免疫病理检查 免疫病理为诊断IgAN的必须条件 IgAN的定义即以单独IgA或以IgA为主的免疫复合物在肾小球系膜区沉积 一般呈粗大颗粒状或团块状分布 部分病例有基底膜 上皮下或内皮下沉积 肾小球沉积的IgA主要为IgA1 J链较多见 分泌片仅少数存在 提示沉积的是多聚体IgA 在同一标本中也可有IgG或 和 IgM沉积 C3沉积物的分布常与IgA相同 罕见C1q及C4沉积 常有备解素沉积 提示补体通过旁路活化 纤维蛋白 原 沉积约占25 70 Ig和补体除了在系膜区沉积外 部分患者可见毛细血管壁沉积 此类患者常有较严重的临床症状 预后不良 电镜检查 肾小球系膜细胞和基质增生 伴有团块状电子致密沉积物是IgAN的典型超微病理改变 部分病例电子致密物沉积于系膜区的同时 尚有基底膜 上皮下及内皮下沉积 部分病例可见足突融合 病变严重者也可见基底膜增厚 系膜插入 基底膜溶解乃至断裂等改变 五 临床表现 发作性肉眼血尿型感染是最常见的诱因 包括上感 急性胃肠炎 中耳炎 牙周炎 皮肤脓疡 尿感等 常在感染后l 3天 出现肉眼血尿 一般无高血压 浮肿 约70 病人在病程中可合并程度不等蛋白尿 血尿多时可有尿路刺激症状及轻度腰酸痛感 血尿多持续1 3天 肉眼血尿消失后 尿可恢复正常或残留镜下血尿 此型有反复发作的特点 间歇期长短不一 儿童以此型最为多见 约占30 80 持续性镜下血尿型发病隐匿 确切病程难以估计 在常规尿检查或集体尿筛查中发现 除镜下血尿外 不伴或伴轻 中度蛋白尿 一般无临床症状 故又称无症状尿检异常型 过去亦多归于隐匿性肾炎 急性肾炎综合征型除血尿 蛋白尿外 还伴有浮肿及高血压 高血压一般轻 中度 儿童病例无恶性高血压 与急性链球菌感染后肾小球肾炎相似 易误诊为急性链感后肾炎 少数还可表现为可逆性少尿性急性肾功能衰竭 此型约占4 10 肾病综合征型 或伴大量蛋白尿型临床表现为大量蛋白尿或肾病综合征 伴 或 不伴低蛋白血症 部分病人有高血压及肾功能改变 此型在小儿IgAN占有一定比例 急进性肾炎型少见 肾功能于短期内急骤恶化 呈急进性肾炎表现 持续肉眼血尿 大量蛋白尿 高血压和病情迅速进展有关 注意在IgA肾病整个病程中血尿及蛋白尿程度有波动 应定期检查 少数患者起病隐匿 无任何自觉症状 儿童更易忽视 至诊断时已出现肾功能不全 注意在IgA肾病整个病程中血尿及蛋白尿程度有波动 应定期检查 少数患者起病隐匿 无任何自觉症状 儿童更易忽视 至诊断时已出现肾功能不全 临床表现和病理的关系 临床表现和光镜下病理的关系发作性肉眼血尿型 一般无明显硬化性改变 无症状血尿型 以轻微病变伴局灶系膜增生为多 或表现为局灶节段性肾小球硬化和间质病变 肾功能不全伴或 不伴高血压者 表现为较多的硬化性病变 局灶节段性硬化及较重的肾间质病变 肾病综合征型或大量蛋白尿型 常表现为局灶节段性硬化和 或 较重的肾小管间质病变 但也有例外 部分有肾病临床表现的儿童 病理呈轻微病变 且2 3儿童对激素治疗有反应 急进性肾炎型 有大量新月体形成 伴肾小球毛细血管袢坏死和 或 间质血管病变 需要注意不少IgAN患者临床表现与病理表现轻重常不匹配 临床为无症状血尿而病理却为局灶增生 硬化等较重病变 临床表现与免疫病理的关系单独IgA沉积者 肉眼血尿发生率高达80 IgA IgM组及IgA IgG IgM组 肾病综合征发生率