第章六肾上腺素受体药物
大纲要求 掌握 Adrenaline NA Isop的药理作用 临床应用 不良反应 禁忌症 比较异同掌握 酚妥拉明 受体阻断药的药理作用 临床应用 不良反应 禁忌症熟悉 肾上腺素受体激动药和阻断药的分类及代表药物 麻黄碱 多巴胺 酚苄明和特拉唑嗪的作用特点和临床应用了解 肾上腺素升压作用的翻转原理 受体阻断药的内在活性和膜稳定作用 内容 肾上腺素受体激动药 肾上腺素受体阻断药 传出神经系统的分类 递质 传出神经系统 胆碱能神经 NANC NA能神经 多巴胺能神经 全部交感节前 副交感 运动 少数交感节后纤维 大多数交感节节后纤维 少数交感节节后纤维 肾 肠系膜血管 胃肠璧神经 肾上腺素受体分类 肾上腺素受体 受体 受体 1受体 2受体 3受体 1受体 2受体 心脏 肾小球 普萘洛尔 骨骼肌 平滑肌 肝脏 普萘洛尔 脂肪细胞 多数不能阻断 血管平滑肌 瞳孔开大肌 心肝哌唑嗪阻断 去氧肾上腺素激动 突触前膜负反馈 育亨宾 第一节构效关系和分类SectionIStructure effectrelationshipandclassification 儿茶酚胺类 CA 苯环的3 4位碳原子上带有羟基 去甲上腺素 肾上腺素 异丙肾上腺素 多巴胺非儿茶酚胺类 其苯环3 4位上的羟基发生变化 间羟胺 麻黄碱 去氧肾上腺素 新福林 甲氧明 一 肾上腺素受体激动药 adrenoceptoragonists 苯乙胺 第一节构效关系及分类 苯环 儿茶酚胺的结构 苯环3 4位都有羟基 与药物作用强度及作用时间有关 COMT 儿茶酚氧位甲基转移酶MAO 单胺氧化酶 儿茶酚胺药物 作用强 外周强 中枢弱 维持时间短 易被COMT灭活 非儿茶酚胺药物 作用弱 外周弱 中枢加强 维持时间长 不易被COMT灭活 口服不能产生吸收作用 不易通过血脑屏障 作用维持时间短 易被COMT灭活 儿茶酚胺药物 第一节构效关系及分类 氨基 氨基上氢原子如被取代 则药物对 受体选择性将发生变化 取代基团增大 对 受体的作用逐渐减弱 受体作用却逐渐加强 Adr Isop 碳链 碳原子上的氢如被甲基取代 变为苯异丙胺类 可阻碍MAO的氧化 作用时间延长 易被神经末梢摄取 并促进递质释放 同时外周作用减弱 中枢作用加强 如间羟胺 麻黄碱 冰毒 甲基苯丙胺 又称去氧麻黄碱 可由麻黄碱改造而得 最早由日本人发明 其丸剂又有 大力丸 之称 外观似冰 故俗称冰毒 摇头丸 亚甲基双氧甲基苯丙胺 MDMA 为甲基苯丙胺的衍生物 ClassificationofAdrenoceptoragonists 1 receptoragonists 2 receptoragonists 3 receptoragonists Noradrenaline Metaraminol Adrenaline Ephedrine Dopamine Isoprenaline Dobutamine Salbutamol 二 肾上腺素受体阻断药 adrenoceptorblockers 受体阻断药结构多样 无规律 受体阻断药与Isop结构相似基本结构为芳基乙醇胺和芳氧基丙醇胺类 结构与受体选择性相关 第一节构效关系和分类SectionIStructure effectrelationshipandclassification a受体阻断药 b受体阻断药 a1 a2受体阻断药 酚妥拉明 立其丁 妥拉唑啉 酚苄明a1受体阻断药 哌唑嗪 脉宁平 a2受体阻断药 育亨宾 1A 1 2 普萘洛尔 心得安 1B 1 2 吲哚洛尔 心得静 2A 1 阿替洛尔 氨酰心安 压平乐 2B 1 醋丁洛尔 a b受体阻断药 拉贝洛尔 柳胺苄心定 ClassificationofAdrenoceptorBlockers 第二节肾上腺素受体激动药SectionIIAdrenoceptoragonists 定义 肾上腺素受体激动药是一类化学结构与药理作用和肾上腺素 去甲肾上腺素相似的药物 与肾上腺素受体结合后可激动受体 产生肾上腺素样的作用 又称拟肾上腺素药 化学结构属胺类 又称为拟交感胺类 按对受体亚型选择性分 R激动药去甲肾上腺素 间羟胺 去氧肾上腺素等 R受体激动药肾上腺素 多巴胺 麻黄碱 R激动药异丙肾上腺素 多巴酚丁胺 刺激交感神经 引起 心 平 眼 腺 其他 的变化 有利于适应机体环境的急骤变化 第二节肾上腺素受体激动药SectionIIAdrenoceptoragonists 一 受体激动药 肾上腺素 adrenaline 肾上腺髓质 Ad80 NA20 髓质的嗜铬细胞分泌 NA苯乙胺 N 甲基转移酶AD药用AD为家畜肾上腺髓质提取或人工合成品 来源 C O O H H O C H 2 C H N H 2 C O O H H O H O H O C H 2 C H 2 N H 2 T Y R O S I N E D O P A D O P A M I N E N O R E P I N E P H R I N E E P I N E P H R I N E t y r o s i n e h y d r o x y l a s e a r o m a t i c L a m i n o a c i d d e c a r b o x y l a s e d o p a m i n e b h y d r o x y l a s e p h e n y l e t h a n o l a m i n e N m e t h y l t r a n s f e r a s e 多巴脱羧酶 羟化酶 苯乙胺 N 甲基转移酶 酪氨酸羟化酶 酪氨酸 多巴 多巴胺 去甲肾上腺素 肾上腺素 肾上腺素的合成Synthesisofadrenaline 一 受体激动药 肾上腺素 adrenaline 体内过程 Adr性质不稳定 遇光易分解 口服后在碱性肠液及肠粘膜和肝内破坏 吸收少 皮下注射因能收缩血管 故吸收缓慢 肌内注射的吸收远较皮下注射为快 体内摄取和代谢途径与NA相似 药理作用 对 和 1 2 受体均有强大的激动作用 具体作用及作用强度取决于靶器官肾上腺素的血药浓度和受体亚型 主要作用针对以下三方面 心血管系统 心脏 血管 血压 平滑肌 支气管平滑肌等 代谢 血糖 脂肪 1 心脏 1 2 激动 1 R 心肌 窦房结和传导系统的 1 R 心肌收缩力 传导 心率 心输出量 激动 2 心率 冠状动脉舒张剂量大或静脉注射过快时 可出现心律失常 甚至心室颤动 药理作用 有利 增加每搏 分心输出量 起效迅速而强烈 不利 明显增加心肌耗氧量 易致心律失常 一 受体激动药 肾上腺素 激动 1受体 皮肤和粘膜 强烈 肠系膜 肾血管收缩 显著 激动 2受体 骨骼肌 冠脉扩张 而对脑及肺血管收缩作用甚弱 有时因BP 这些血管反而表现为被动扩张 冠状血管扩张机制 激动 2受体 腺苷作用 BP 提高灌注压 2 血管 激动 1 2受体 主要作用于小动脉和毛细血管前括约肌 产生强大收缩作用 而对静脉和大动脉收缩作用较弱 这可能和血管上的受体分布差异有关 受体占优势 2受体占优势 小剂量 收缩压 心脏兴奋 心输出量增加 舒张压不变或 骨骼肌血管扩张 抵消或超过皮肤粘膜血管收缩 脉压差变大 大剂量 1作用占优势 收缩压 舒张压 脉压差变小 这是因为皮肤粘膜 肠系膜肾脏血管收缩超过骨骼肌血管扩张 AD的升压作用翻转 先给于 受体阻断药 AD的升压作用被翻转为降压作用 双相反应 受体被阻断后 仅表现 受体激动的效应 3 血压 受剂量的影响 2对低剂量AD更为敏感 治疗剂量或低浓度兴奋心脏冠状A 骨骼肌血管扩张作用 皮肤 粘膜 内脏 血管收缩作用心输出量收缩压舒张压不变或脉压大剂量外周血管强烈收缩脉压 4 平滑肌 主要取决于器官组织上肾上腺素受体的类型 激动 2受体 使 2受体占优势的支气管 胃肠道 膀胱和子宫平滑肌舒张 支气管 激动 2受体 支气管平滑肌松弛 特别当支气管平滑肌处于痉挛状态时 发挥强大的解痉作用 尚可抑制组织和肥大细胞释放过敏反应物质 激动 1受体 使支气管粘膜血管收缩 减轻充血水肿 激动眼睛瞳孔开大肌上的 1受体 使平滑肌收缩 瞳孔散大 5 代谢 增强代谢 激动 受体 促进糖原分解和糖异生 降低外周组织对葡萄糖的摄取 抑制胰岛释放 此外 尚能激活甘油三酯酶 使脂质代谢加强 血中游离脂肪酸含量升高 组织耗氧量明显增加 脂肪分解加速 6 CNS 不易通过血脑屏障 大剂量兴奋CNS 1 抢救心跳骤停 首选 用于溺水 麻醉和手术过程中的意外 药物中毒 传染病和心脏传导阻滞等所致的心脏骤停 心室内注射 三联针 NA AD ISO 新三联针 AD 阿托品 利多卡因 临床应用 2 抢救过敏性休克 首选 过敏性休克 全身小血管扩张 毛细血管通透性增加 引起血压下降 支气管平滑肌痉挛 支气管粘膜水肿 引起呼吸困难 缩血管 降低毛细血管通透性 受体 强心 缓解支气管痉挛 受体 减少过敏介质释放 临床应用 3 支气管哮喘 控制急性发作 4 局麻药佐剂 减少局麻药吸收 延长作用时间 避免局麻药中毒 按1 25万比例 肢体远端禁用 5 局部止血 0 1 AD的纱布或棉球 治疗鼻粘膜和齿龈出血 6 血管神经性水肿7 青光眼 临床应用 主要为心悸 头痛 血压升高 烦燥 严重者出现脑溢血 心律失常 应严格控制剂量 禁忌症 高血压 动脉粥样硬化 器质性心脏病 糖尿病 甲亢 不良反应 药理作用 兴奋 DA受体 促进神经末梢释放NA 1 心血管作用 治疗量 兴奋心脏 1 R心输出量收缩压兴奋皮肤 粘膜 内脏血管 R舒张压脉压兴奋肠系膜 肾脏血管的DA R注 大剂量时脉压 舒张压 一 受体激动药 多巴胺 dopamine 2 对肾脏作用扩张肾动脉肾血流量原尿形成抑制肾小管对钠 水重吸收 尿量 一 受体激动药 多巴胺 dopamine 临床应用1 抗休克a 升高血压 脉压 改善微循环 b 纠正休克时少尿 2 急性肾功能不全与利尿药合用有协同作用 不良反应剂量过大或滴速过快 可见心动过速 心律失常 肾功能下降 一 受体激动药 多巴胺 dopamine 麻黄碱 ephedrine 是从中药麻黄中提得的生物碱 药用麻黄碱为人工合成的盐酸盐 麻黄碱化学性质稳定 在消化道中不易破坏 口服易吸收 药理作用较持久 药理作用及机制1 直接激动 1 2 1 2受体 2 间接促进神经末梢释放NA 一 受体激动药 麻黄碱 ephedrine 药理作用特点 与Ad比较 1 化学性质稳定 口服有效 2 对心脏 血管 血压及支气管平滑肌的作用弱 慢 持久 维持3 6h 3 易通过BBB 中枢兴奋作用明显 表现为精神兴奋 不安和失眠 4 快速耐受性 与受体饱和及递质耗竭有关 1 对心血管和支气管的作用与AD相似 但起效慢 作用弱而持久 2 对中枢神经系统的兴奋作用较AD强 临床应用 1 防治低血压状态2 鼻塞用药消除鼻粘膜充血引起的鼻塞 0 5 1 溶液滴鼻 3 防治轻度支气管哮喘 对重症急性发作明显无效 不同于AD4 缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症状 不良反应和禁忌症1 中枢兴奋作用 可引起病人焦虑 失眠和精神不安 晚间服用可加服镇静催眠药预防之 2 短期内反复应用麻黄碱 药理作用渐减 引起快速耐受性 3 高血压病 动脉硬化症 甲状腺机能亢进及冠心病病人均应慎用或禁用 二 受体激动药 去甲肾上腺素 Noradrenaline NA 来源 内源性 去甲肾上腺素能神经末梢释放 肾上腺髓质少量药用 为人工合成品 体内过程特点1 口服无效 被碱性肠液分解破坏 2 肌肉及皮下注射因血管剧烈收缩可导致局部组织坏死 不宜采用 3 一般采用静脉滴注方式给药 兴奋 受体 对 1受体作用较弱 2受体几无作用 1 收缩血管 兴奋皮肤 粘膜 内脏血管 受体血管收缩 冠状A舒张 2 兴奋心脏 激动心脏 1 RHR 收缩力 传导 整体情况下HR 3 升高血压 小剂量 10 g min 脉压 大剂量脉压4 其它 大剂量可出现血糖升高 无明显中枢作
