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药物化学MedicinalChemistry何明华 第一章绪论 Introduction 本章主要内容 一 药物化学的研究对象和任务二 药物化学的历史三 药物的命名四 如何学习药物化学 一 药物化学的研究对象和任务 一 药物化学的研究对象 二 药物化学的研究任务 一 药物化学的研究对象 药物特殊化学品 用来预防 治疗 诊断疾病 或为了调节人体生理机能 提高生活质量 保持身体健康 药品的法律定义 指用于预防 治疗 诊断人的疾病 有目的的调节人的生理机能并规定有适应症 用法和用量的物质 包括中药材 中药饮片 中成药 化学原料药及其制剂 抗生素 生化药品 放射性药品 血清疫苗 血液制品和诊断药品等 药品管理法57条 药物的特性 物质性特殊化学品生物活性 预防 治疗 诊断疾病 调节人体生理机能 药物的物质性 化学本质 分子式 分子量 化学结构 性状 理化性质 不是精神的 虚幻的 阿司匹林C9H8O4MW 180 2 药物的生物活性 药理作用 治疗作用 毒副作用 药物的分类 按作用部位分类 作用于外周神经的药物 作用于中枢神经的药物 按治疗疾病分类化学治疗药 抗肿瘤药物 二 药物化学的研究内容 药物化学定义药物化学是一门发现与发明新药 合成化学药物 阐明药物化学性质 研究药物分子与机体细胞之间相互作用规律的综合性学科 MedicinalChemistryPharmaceuticalChemistry 交叉学科 药物化学是化学和生命学科的交叉学科 药物化学是药学领域各学科的带头学科 化学 生命科学 医学 药理学 病理学 微生物学 基因组学 药物化学 药理学 药物代谢动力学 药事管理学 毒理学 生物化学 药物分析学 药剂学 执业药师资格考试 本科生毕业后工作三年可考专业知识一100分药物化学50分药剂学50分专业知识二100分药物分析50分药理学50分 二 药物化学的主要任务 1 为有效利用现有化学药物提供理论基础 为剂型的选择 临床合理用药 药物的分析检验奠定化学基础 药物的保存提供指导 2 为化学药物的生产提供经济合理的方法和工艺 研究药物合成路线及生产工艺条件 提高合成设计水平 研制新原料 新工艺 新技术 新方法和新试剂是药物化学另一项基本任务 化学制药工艺学 药物合成设计 3 探索研究开发新药的途径和方法 创制新的化学药 当今药物化学的首要任务 二药物化学的历史 一 药物化学的起源 二 化学药物的发展 一 药物化学的起源 1 起源于古代的炼丹术 炼金术 2 做为一门学科始于19世纪19世纪初从植物中寻找有效成份 3 19世纪中期有机化学的发展 慢慢促使其发展成一门独立学科 1868年第一次提出化学结构与生理活性有一定联系提出了化学治疗 Chemotherapy 的概念1878年提出了受体 Receptor 概念提出了药效基团的概念 二 化学药物的发展 药物的发展可分为 发现阶段 Discovery 发展阶段 Development 设计阶段 Design 药物发现阶段 Discovery 时间 19世纪末 20世纪30年代特征 从动物植物体内分离 纯制和测定许多天然产物 这些天然产物具有某种生理或药理活性 直接被用作药物 二 化学药物发展阶段 Devolopment 时间 20世纪30年代 20世纪60年代特征 合成药物大量涌现 药物发展的黄金时期 1 发展药物化学的一些基本原理 电子等排原理 拼合原理 前药原理 总结了发现新药的基本方法 药物发展阶段 Devolopment 2 发展了寻找新药的途径方法 利用先导化合物寻找新药 从药物的代谢产物中寻找新药 根据代谢拮抗原理寻找新药 从药物的副作用寻找新药 根据药物的作用靶点寻找新药 发展阶段 药物安全性问题 致癌 致畸 致突 沙利度胺 thalidomide 俗称反应停 本有良好的镇静作用 但有致畸作用 曾造成数千例畸胎 在药物发展史上是沉痛的教训 手性异构体 S 异构体致畸R 异构体不致畸沙利度胺邻苯二甲酰谷氨酸 药物发展阶段 Devolopment 4 药物作用靶点 受体 离子通道 酶 核酸 蛋白质 常见与受体有关的药物 常见与受体有关的药物 常见与受体有关的药物 酶的活性中心 酶的催化作用 常见与酶有关的药物 常见与酶有关的药物 钾离子通道 药物的设计阶段 Design 时间 20世纪70年代 特点 多学科性和综合性1 合理药物设计 依据生物化学 酶学 分子生物学及分子遗传学等领域的研究成果 针对这些基础研究所揭示的包括 酶 受体 离子通道及核酸等潜在的药物作用靶位 以及对其结构 功能的深入了解 并参考内源性配体或天然底物的化学结构特征设计新的药物分子 以发现作用于靶点的药物 合理药物设计分为直接设计和间接设计两种直接药物设计 在已知靶物质三维结构的前提下 运用定向设计原理 根据靶物质的结构要求利用计算机图形学的研究 直接设计新药分子 间接药物设计 在靶物质结构未知的情况下 利用药物分子与靶物质的互补性 探索一系列已知药物的三维结构与生物活性的定量关系 反推出靶物质的结构 从而设计新药 药物的设计阶段 Design 2 组合化学 通过设计利用固相合成的手段在同一时间内合成大量的不同结构顺序或不同取代基及取代位置的化合物 建立起分子多样性的化学库 这样的化学库结合高通量筛选技术 进行大范围 快速 高速的活性筛选 以发现和寻找新的药物 新化合物的设计及合成 现有有机化合物 如染料 植物提取物 体内外动物模型进行初筛 进一步药效学试验进一步药理学实验 对先导化合物进行结构修饰 临床试验 药物 传统的新药研究与开发模式 先导化合物天然产物 大量筛选 文献专利 新化合物的合成 结构分析和化合物设计SA推测新类似物的预测全新设计 生物活性测定及药效学实验 配体3D结构QSAR 受体模建 3D QSAR 配体 受体三维结构 同源蛋白模建 配体 受体三维结构X RAYNMR 生物信息学和组合化学 临床前研究 理化性质 3D小分子库 分子生物学受体蛋白质克隆 表达等 生物化学受体蛋白质的纯化 结构表征 以受体实验结构为基础的循环 以蛋白质结构模型为基础的循环 以小分子为基础的循环 基本循环 来源 如有可能 3D蛋白质结构 序列库 现代的新药开发与研究的内容 后基因时代 我国医药工业的情况 49年以后建立了完整的医药工业体系原料药大国 制剂小国创新能力低 仿制能力强发展潜力大 市场广阔 三药物的命名 分类1 通用名2 化学名3 商品名 熟悉药物名称的重要性 一 通用名 中国药品通用名称 中国药典委员会根据世界卫生组织推荐使用的国际非专有药品名称编写的 INN 以世界卫生组织 WHO 推荐使用的国际非专有药品名称为依据 InternationalNon proprietaryNamesforPharmaceuticalSubstance 结合我国具体情况而制定的 中文的INN INN的作用 避免药名混乱 一药多名和一名多药布洛芬片 芬必得贝思 INN采用的部分词干的中文译名表 cillin西林青霉素类抗生素cef 头孢头孢菌素类抗生素 conazole康唑咪康唑类抗真菌药 oxacin沙星萘啶酸类合成抗菌药 vir韦阿昔洛韦类抗病毒药 nidazole硝唑甲硝唑类抗菌药 caine卡因普鲁卡因局部麻醉药 采用INN词干的好处 同类药物有同样的词干根据药名可估计药物的结构和作用 中文名尽量与英文名对应 音译 如 Procaine普鲁卡因Aspirin阿司匹林 简单有机物可用化学名 如 乙醚 药理作用相似药物Cimetidine西咪替丁后缀tidineRanitidine雷尼替丁Famotidine法莫替丁局部麻醉药Cocaine可卡因后缀caineProcaine普鲁卡因Lidocaine利多卡因头孢类抗生素Cefaclor头孢龙罗前缀CefCefradine头孢柱定Ceftizoxime头孢唑肟 原来已有意译的药名也统一为系列名称ampicillin原译氨苄青霉素 现译氨苄西林oxacillin原译苯唑青霉素 现译苯唑西林cimetidine原译甲氰咪胍 现译西咪替丁 近年国外发展的系列药物增多 很难一一意译 药典委员会主张译音propranolol心得安propranolol普萘洛尔alprenolol心得舒alprenolol阿普洛尔practolol心得宁practolol普托洛尔pindolol心得静pindolol吲哚洛尔 二 化学名 国际上通用的名称根据化学结构式进行的命名 最准确的命名 原则以美国化学文摘为依据 母核 取代基 化学名的命名方法 1 以母体名称作为主体名2 用介词连缀上取代基或官能团的名称3 按规定的顺序注出取代基或官能团的位次 次序法则 杂环母核的命名 母核前的基团次序 中文命名 应按立体化学中的次序规则 SequenceRule 进行命名 小的原子或基团在先 大的在后英文命名 按基团的字母顺序排列 次序规则的原则 1 原子序数大者较优Cl O C H2 逐次比较3 双键为联2个相同原子4 低于4 可补假想原子 序数0 如 盐酸硫胺 VitaminB1 氯化 4 甲基 3 2 甲基 4 氨基 5 嘧啶基 甲基 5 2 羟乙基 噻唑嗡盐酸盐 例 盐酸利多卡因选定乙酰胺 acetamide 为母体 中文化学名 2 二乙氨基 N 2 6 二甲基苯基 乙酰胺盐酸盐一水合物英文化学名 2 Diethylamino N 2 6 dimethylphenyl acetamidehydrochloridemonohydrate 药师应掌握化学名 掌握准确的药物结构可研究药物的化学性质查阅药物文献 医师用通用名开处方 三 商品名 制药企业为保护自己所开发产品的生产权和市场占有权而使用的名称 如 百服宁 扑热息痛 四本课程学习要求 1 了解各类药物的发展2 掌握药物分类和化学结构类型3 掌握药物化学结构与理化性质的关系4 药物化学结构与生物活性的关系 本课程主要学习要求 5 各类药物中选择重点药物讨论其化学结构 化学名 合成路线 理化性质及应用特点 本课程学习要求 6 药物研究与开发的途径和方法 寻找先导化合物的方法 从先导化合物研发新药的方法 药物修饰的方法 重点药物的学习内容 教学辅导书 徐正主编 药物化学学习指导 本章主要内容 总结 一 药物化学的研究对象和任务二 药物化学的历史三 药物的命名四 如何学习药物化学 思考题 1 药物化学的研究内容和任务包括那些 2 举出两种药物的通用名 化学名和商品名 参考书 1 北医大 仉文生 药物化学 2 中国药科大彭司勋 药物化学 3 Burg MedicinalChemistry 4 Fley MedicinalChemistry 5 分子药理方面的书6 其他 第二章中枢神经系统药物 CentralNervousSystemDrugs 中枢神经系统 中枢神经的血脑屏障 第一节镇静催眠药 Sedative hypnotics 催眠药和镇静药 催眠药 引起类似正常睡眠状态的药物 镇静药 使服用者处于安静或思睡状态的药物 1998年预计有2160万美国人患有失眠 在欧洲和日本为3070万 催眠镇静与剂量的关系 镇静催眠药的分类 按化学结构分为三类 巴比妥类苯二氮类其它类 地西泮Diazepam 安定 苯甲二氮 结构与命名 1 甲基 5 苯基 7 氯 1 3 二氢 2H 1 4 苯并二氮杂 2 酮 结构特点 苯二氮类 苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核 发现氯氮 利眠宁 Chlordiazepoxide Librium 第一个临床治疗神经官能症 如紧张 焦虑和失眠的药物 Chlordiazepoxide的结构简化 氧和脒结构 不是活性的必要部分结构简化发现本品 发现过程 苯并庚氧二嗪化合物喹唑啉N 氧化物氯氮地西泮diazepam Roche的目标化合物 反应的主要产物无活性 反应的副产物有活性 结构简化产物 作用特点 较好的抗焦虑和镇静催眠作用 安全范围大 目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物 理化性质 1 水解性 理化性质