arbs—强效降压,全面保护

血管紧张素受体拮抗剂(ARBs) 强效降压,全面保护 目录 ARB治疗高血压的作用机制 ARB的分类及药代动力学特点 ARB对循环及代谢的影响 ARB 在高血压治疗中的临床应用 ARB降压以外的临床获益 ARB在指南中适用范围的变化 目录 ARB治疗高血压的作用机制 ARB的分类及药代动力学特点 ARB对循环及代谢的影响 ARB 在高血压治疗中的临床应用 ARB降压以外的临床获益 ARB在指南中适用范围的变化 ARB治疗高血压的作用机制 血管紧张素II(AngII) 已知的作用最强的血 管收缩物质 AT1受体AT2受体AT3受体AT4受体 分布在人体血 管、心脏、肾 脏、脑、肺及肾 上腺皮质 介导血管和心肌 收缩、垂体激素 和醛固酮分泌、 水钠重吸收及细 胞增殖肥大等 分布在人体胚胎 组织，少量分布 于成人的心、 脑、肾、肾上 腺、生殖器官 其生理效应与AT1 相反，有调节细 胞凋亡、血管扩 张、生长抑制作 用 血管紧张素原（ 肝脏产生） 血管紧张素I 肾素 ACE 血管紧张素II 缓激肽无活性片断 AT1AT2 血管收缩 血管平滑肌肥厚 促进醛固酮分泌 导致水钠潴留 交感神经激活 血管扩张 参与细胞生长、 修复与程序性细 胞死亡 组织蛋白酶G、胰蛋白酶 激肽释放酶 ARB治疗高血压的作用机制 ARB 肾素血管紧张素系统（RAS） 糜蛋白酶 组织蛋白酶G 目录 ARB治疗高血压的作用机制 ARB的分类及药代动力学特点 ARB对循环及代谢的影响 ARB 在高血压治疗中的临床应用 ARB降压以外的临床获益 ARB在指南中适用范围的变化 ARB的分类 ARB可分为三类： u二苯四咪唑类：以氯沙坦(losartan)为代表 还有厄贝沙坦(irbesartan)、坎地沙坦 (candesartan)等 u非二苯四咪唑类：以Arbesartan为代表，还有B1AR-2771等 u非杂环类：以缬沙坦(vasartan)为代表 ARB的药代动力学特点 药物缬沙坦氯沙坦厄贝沙坦替米沙坦坎地沙坦奥美沙坦 绝对生物 利用度 23336080501526 血浆半衰 期 9小时69小时1115小 时 24小时9小时13小时 血浆蛋白 结合率 94-97% 99 约为96%>99.5>99.599% 是否经肝 脏代谢 否 原型排泄 代谢代谢否 结合葡萄 糖醛酸排 泄 否 原型排泄 否 原型排泄 排泄粪便70 尿液30 粪便58 尿液35 粪便80 尿液20 几乎完全随 粪便排泄 粪便67 尿液33 粪便50- 65 尿液35- 50 不同的ARB对AT1受体的选择性不同 目录 ARB治疗高血压的作用机制 ARB的分类及药代动力学特点 ARB对循环及代谢的影响 ARB 在高血压治疗中的临床应用 ARB降压以外的临床获益 ARB在指南中适用范围的变化 ARB对心血管肥厚的作用 nRAS是涉及内环境稳定，调控机体血压，影响原发性高血压病理生理 学改变的重要心血管调节系统 n当AngII水平升高时，一方面，它与 AT1受体结合，促进动脉血管的 收缩及血管平滑肌的增殖，使血管张力增加，血压升高；另一方面， 它可在三磷酸肌醇和甘油二酰酯的作用下，激活蛋白激酶C，使一些 必需的转录因子磷酸化，促发转录和合成新的收缩蛋白，促使心肌肥 厚 nAngII有促生长因子作用，能使心血管细胞增生，组织重塑，导致靶 器官功能障碍 nARBs选择性阻滞了AngII与AT1受体的结合，可阻断上述的病理生理过 程，抑制心血管细胞增生，防止血管和心室肥厚 ARB逆转左室肥厚 缬沙坦治疗时间：8个月 提高射血分数 P=0.0005 LVMI(g/m2) 左 心 室 心 肌 重 量 指 数 治疗前治疗后 127127 106 117 缬沙坦阿替洛尔 逆转左室肥厚 Ref：J Nucl Med. 2003 Jun 44(6):884-90 Ref：Cardiology,1999,91(suppl 1):3-7 ARB对血管重构和内皮功能的影响 n动物实验发现，ARBs可逆转动脉的内皮功能障碍、改善冠脉血流并防 止粥样硬化斑块形成。 nAngII与AT1受体结合后，引起血管收缩，这一过程被ARBs阻断后， AngII与AT2受体结合，引起内皮细胞释放一氧化氮(NO)，而NO的释放 可抗粥样硬化 n此外， AngII与AT2受体结合还可刺激超氧化离子产生而起保护作用 ARB对内源性纤溶活性和凝血系统的影响 n内源性纤溶系统活性主要反映循环中的组织性纤溶酶原激活因子(t- PA)和纤溶酶原激活抑制因子(PAI-1)的水平。 t-PA和PAI-1主要来源 于血管内皮细胞 n高血压是损害动脉内皮功能的重要因素之一。有研究表明， t-PA和 PAI-1的血浆水平与收缩压和舒张压的程度相关，随血压升高， t-PA 活性下降，PAI-1活性升高。说明原发性高血压患者存在内源性纤溶 活性降低，增加了血栓形成的危险性 ARB可以改善内源性纤溶活性 *与治疗前对比P<0.05 + + 与治疗前对比P<0.01 Ref：临床心血管病杂志2002，18（5）211-212 * + + AU/ml 缬沙坦治疗 ARB对高血压患者胰岛素抵抗的影响 n胰岛素抵抗是冠心病、原发高血压的独立危险因子，是构成心脑血管 疾病的重要危险因素，高胰岛素血症是导致动脉粥样硬化及高血压等 心血管并发症的重要因子 n研究发现，缬沙坦治疗后胰岛素水平下降，胰岛素敏感指数升高，外 周胰岛素敏感性升高，其机制可能是扩张微血管和使新血管床开放， 骨骼肌血流量和血流速度增加，使胰岛素介导骨骼肌葡萄糖摄取和利 用增加，胰岛素水平降低 ARB可以提高高血压患者胰岛素敏感性 5 5 4 4 3 3 2 2 1 1 0 0 HOMA-IRHOMA-IR 空腹血空腹血浆胰岛素水平浆胰岛素水平 （ IU/mlIU/ml） 高血压患者组（高血压患者组（N=20N=20） 治疗前治疗前* * 治疗后治疗后* * 对照组（对照组（N=20N=20） 血压正常血压正常 * *治疗前后对比治疗前后对比 P<0.001P<0.001 HOMA-IR（胰岛素抵抗指数）=空腹胰岛素（ IU/ml ）空腹血糖（mmol/l）/22.5 Ref: J Int Med Res. 2002 Jan-Feb;3(1):15-20 缬沙坦治疗 目录 ARB治疗高血压的作用机制 ARB的分类及药代动力学特点 ARB对循环及代谢的影响 ARB 在高血压治疗中的临床应用 强效 平稳 长效 安全 ARB降压以外的临床获益 ARB在指南中适用范围的变化 ARB强效降压 n反映降压强效的指标为血压降低的幅度 n有研究发现，缬沙坦80mg的降压幅度在治疗8周时相当于依 那普利4倍剂量(20mg)的降压幅度 n替米沙坦80mg和缬沙坦80mg，24小时平均的血压下降幅度不 论是收缩压还是舒张压，均达到氨氯地平5-10mg的治疗效果 缬沙坦vs.ACEI 缬沙坦 80mg 缬沙坦 80mg 依那普利 20mg 依那普利 20mg 安慰剂安慰剂 SBPDBP P=NS 从基线至第8周坐位血压的平均变 化值(mmHg) -12.4 -13.1 -5.7 -9.5-9.4 -4.5 P=NS 活性药物治疗与安慰剂相比P<0.01,缬沙坦n=137 依那普利n=69 安慰剂n=142 n 一项在348例轻中度高血压患者中开展的为期8周的研究结果 n 第4周缬沙坦或依那普利治疗有效的患者中，90%在第8周时仍有效 缬沙坦80mg与依那普利20mg降压疗效相当 Holwerda et al. J Hypertens1996;14(9) :1147-1151 缬沙坦vs.ACEI 以缬沙坦为主的治疗方案*以赖诺普利为主的治疗方案* 1年BP治疗反应率*81%87% -20.3 -14.4 -20.2 -15.4 501例老年原发性高血压患者(年龄65)为期1年的研究结果 缬沙坦远期降压疗效与赖诺普利相当 P=NS P=NS * 缬沙坦40mg或赖诺普利2.5mg，1次/d ,依据治疗反应情况，剂量可上调至缬沙坦80mg，赖诺普利10、 20mg，1次/d 。*坐位DBP90mmHg或与基线相比下降10mmHg SBPSBPDBPDBP Bremner et al. Clin Exp Hypertens 1997;19(8):1263-1285 缬沙坦vs.CCB 4周12周 690例轻中度高血压患者为期12周研究结果 SBPDBPSBPDBP 以缬沙坦为主的降压方案控制血压的疗效与以氨氯地平为主 的方案相当 -19.5 -20.2 -26.4 -26.4 -10.1 -10.3 -14.3-13.8 n 缬沙坦 80mg （n=342） n 氨氯地平5mg （n=348） n 缬沙坦/氢氯噻嗪 80/12.5mg* n 氨氯地平5-10mg* 342例接受缬沙坦治疗的患者中，42.6%(缬沙坦治疗无效者)接受了缬沙坦/氢氯噻嗪的治疗，348例接受氨氯地平 5mg治疗的患者中，38.1%(氨氯地平5mg治疗无效者)接受了氨氯地平10mg治疗，治疗组间P=NS Palatini et al. J Hypertens2001;19(9):1691-1696 缬沙坦vs.其他ARB：优于氯沙坦、替米沙坦 缬沙坦 80mg 替米沙坦 40mg 氯沙坦 50mg 缬沙坦 80mg 氯沙坦 50mg 替米沙坦 40mg SBP DBP 与 基线相比血压的变化值 （mmHg） -10.1*+ -8.1* -7.5*-7.5*-7.5* -9.3*+ 数值为与安慰剂组的差值，* 与安慰剂组相比，所有ARB的P值均<0.001 + 和替米沙坦和氯沙坦比P1)，降压越平稳 SI= 平均H 平均H的SD Journal of Hypertension 2005, 23 (suppl 1):S19S25 04812162023 -15 -10 -5 0 H=8.5 SD=4.8 BP(mmHg) 1.方差s2=(x1-x) 2+(x2-x)2+.(xn-x)2/n 2.标准差SD=方差的算术平方根 平滑指数 n平滑指数是评价药物平稳性最具临床意义的标准 直接反应临床血压变化，不需推算各种药代动力学间接影响 n平滑指数越高药物作用平稳性越好 24小时血压变化的均值和变化幅度(标准差)的比值；幅度越 小，平稳性越好 n高平稳性是高品质降压的必须 平稳降压是保护血管及心、脑、肾等靶器官的必须要求 不同ARB平滑指数比较 SBPDBP * P<0.001 VS氯沙坦和替米沙坦 * P50% n谷峰比值高，药物有效时间长 nFDA规定谷峰比值>0.5才可Qd ARB与其他降压药物T/P比较 ARB安全不良反应发生率低 发生不良反应的患者比例与安慰剂相当 发生不良反应的患者比例 n 缬沙坦 (n=2316) n 安慰剂 (n=888) ARB安全不良反应发生率低 缬沙坦组 (n=553) 赖诺普利组 (n=547) P<0.001 缬沙坦咳嗽发生率显著低于ACEI 随机、双盲、平行组研究，1100例原发性高血压患者，接受缬沙坦或赖诺普利 治疗，随访16周 ARB安全不良反应发生率低 缬沙坦组 n=208 氨氯地平组 n=213 P<0.001 随机、双盲、对照、平行组研究，421例原发高血压患者分别接受缬 沙坦或氨氯地平治疗24周 缬沙坦外周水肿发生率显著低于氨氯地平 小结 ARBsARBs 已被公认为有效 的一线或初始降 压药物