喹啉类药物中间体的合成研究
上海交通大学 硕士学位论文 喹啉类药物中间体的合成研究 姓名：余江虹 申请学位级别：硕士 专业：化学化工 指导教师：原鲜霞 20080101 I 喹啉类药物中间体的合成研究 摘 要 喹啉类衍生物是重要的有机物中间体在药物筛选化学分析 染料工业等领域都有很广泛的应用 氨基喹啉(AQ)类衍生物是其中最 为显著的一种 在对抗疟疾药物的研究中受到极大关注并最早应用于 临床多年来对其深入研究也涌现了一批更高效的新结构 在至今的 抗疟药物筛选中 对 6-氨基喹啉(6-AQ)类衍生物的研究还不太多 本 课题就此类化合物进行了一系列深入实验 在对过往文献大量查阅的基础上本文首先综述了喹啉及其衍生 物的性质 合成方法及应用研究进展 并通过对文献报道方法的优化 和改进成功地设计合成了 4-氯-6-AQ5-氯-6-AQ5-甲氧基-6-AQ 7-氯-6-AQ8-氯-6-AQ8-溴-6-AQ8-甲基-6-AQ 和 8-甲氧基-6-AQ 等 8 种 6-AQ 的衍生物作为研究新型抗疟疾药物的中间体 本实验中所有6-AQ的合成均为先制备其对应的6-硝基喹啉衍生 物然后进一步对其进行还原6-硝基喹啉衍生物原料的获得采取了 多种合成路线 杂环上取代衍生物采用了亲电取代反应 而苯环上取 代衍生物则采用了Skraup-Doebner-Von Miller合成法亲电取代亲 核取代等方法实验中对Skraup-Doebner-Von Miller合成法进行了改 II 进放弃了经典路线中使用的砷酸代之以毒性小得多的苯醌普遍 采用的苯胺原料在部分实验中改为其乙酰化的产物 降低了反应的剧 烈程度和产物中胶状副产物生成的机率 添加剂的选取也根据反应的 实际情况作出调整对还原剂的对比研究发现还原性较强的 NH2NH2 H2O/Pd-C或H2/Pd-C对卤代物的还原常伴随着强烈的脱卤过 程因而在实验中要根据情况慎重选择所有产物经核磁共振氢谱 质谱以及元素分析等手段确认为目标结构产物 最终结果表明 改进 的路线未对合成产生大的负面影响总产率均能达到50%左右 本论文涉及的所有合成路线中采用的试剂基本无毒符合现代社 会所提倡的绿色化学及环保化学的要求 更为喹啉类新药的研究开发 等提供了实验及理论的依据 关键词抗疟药物氨基喹啉Skraup-Doebner-Von Miller 喹啉合成 法脱卤反应 III STUDY ON THE SYNTHESIS OF QUINOLINE INTERMEDIATES FOR PHARMACOLOGY ABSTRACT As a widely used organic intermediate, quinoline play an important role in the field of drug filtration, chemical analysis, dye industry, etc. Aminoquinoline(AQ) is one of the most prominence, its beneficial effects in the management of malaria caused huge attention in the pharmacologic research. The first antimalarial for clinic use was stem from AQ, since then, plenty of new structures with higher effect have been discovered. Up to now, not so much attention has been given to 6-aminoquinoline(6-AQ) derivatives as antimalarials in the drug filtration, this project describe further experiments in this series. In present paper, the progress of quinoline derivatives in synthesis and application are summarized first, then according to a lot of literature, designed the synthetic route for 8 derivatives of 6-AQ. They are 4-chloro-6-AQ, 5- chloro -6-AQ, 5-methoxyl-6-AQ, 7- chloro -6-AQ, 8- chloro -6-AQ, 8-bromo-6-AQ, 8-methyl-6-AQ and 8- methoxyl -6-AQ. IV All the products were obtained by reduction of its corresponding 6-nitroquinoline. To obtain the raw material of these 6-nitroquinolines, many synthesis methods were used: the pyridine ring substituted derivatives were synthesis by the electrophilic substitution, while the benzene ring substituted derivatives were synthesis by the Skraup-Doebner-Von Miller quinoline synthesis, electrophilic and nucleophilic substitution. There are some improvement to the Skraup-Doebner-Von Miller quinoline synthesis in this experiment: the arsenic acid, be used in classic synthesis route, was displaced by quinone with much lower toxicity; the usual violence of the reaction and the formation of tarry by- products both decreased if this reaction starts with acetanilide rather than the original aniline; the use of certain addictives also adjusted according to the constitution of each reaction. Through the investigations in a variety of reductant, it is found that when the halo- derivatives were subjected to strong reduction, such as NH2NH2 H2O/Pd-C or H2/Pd-C, dehalogenated product always be the majority. The structure of products have confirmed by 1HNMR, MS, and elementary analysis. Final results indicated that these improvements didnt give negative effects to reaction, the total yield for these product could reach 50%. All the reagents of the synthesis routes involved in this paper were basically no toxioity, this is identical to the need of modem society which V advocates green chemistry and circumstance protection chemistry, it also offers both theoretical and experimental basis for studying new quinoline medicines. Keywords: antimalarial, aminoquinoline, Skraup-Doebner-Von Miller quinoline synthesis, dehalogenation 上海交通大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明所呈交的学位论文是本人在导师的指导下独立 进行研究工作所取得的成果除文中已经注明引用的内容外本论文不 包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果对本文的研究 做出重要贡献的个人和集体均已在文中以明确方式标明本人完全意 识到本声明的法律结果由本人承担 学位论文作者签名余江虹 日期2 0 0 8 年 3 月 5 日 上海交通大学 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留使用学位论文的规定同 意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版允许 论文被查阅和借阅本人授权上海交通大学可以将本学位论文的全部或 部分内容编入有关数据库进行检索可以采用影印缩印或扫描等复制 手段保存和汇编本学位论文 保密在 年解密后适用本授权书 本学位论文属于 不保密 请在以上方框内打 学位论文作者签名余江虹 指导教师签名原鲜霞 日期2 0 0 8 年 3 月 5 日 日期2 0 0 8 年 3 月 5 日 1 第一章 绪 论 喹啉(Fig. 1-1)存在于煤焦油和骨焦油中 人们对其已有很长时间的了解 1834 年Runge最早从煤焦油中分离得到了粗喹啉1喹啉及其衍生物广泛的存在于自 然界中这些喹啉衍生物大部分具有生物活性喹啉被人们认识首先也是因为它 的药学活性英文中quinoline一词也是来源于最早发现的具有抗疟药性的喹 啉衍生物奎宁(quinine) 由于喹啉的化学性质多样 可以和其它不同的原料反应 生成多种多样的喹啉衍生物它们在医药分子生物学染料工业等各领域都有 着重要的应用 N 1 2 3 45 6 7 8 图1-1 喹啉结构式 Fig.1-1 The structure of quinoline 1.1 喹啉及其衍生物的化学性质 喹啉是萘状含氮杂环化合物即在1-位上N原子替代了CH所以又称为氮杂 萘也可以看成纯碳苯环和杂环吡啶稠和而成故也可以称为苯并吡啶在化学 性质上近似于吡啶和萘喹啉为无色高屈光液体有特殊刺激性味道属于中等 毒性在生产与运输过程中应该避免皮肤污染注意呼吸道防护等由于喹啉 的化学性质较多 所以可以和其它不同的原料反应 生成多种多样的喹啉衍生物 按照分子轨道理论的观点 喹啉像萘一样 分子中的十个p电子是互相交叠的 但是因为有一个电负性很强的氮原子所以环上的电子云密度下降了发生亲电 取代反应的能力比萘就小了很多共振能值也比萘
