第七章药物基因组学

第七章 药物基因组学 7.1概述 不同病人对同一药物 表现出不同的药物治 疗效果和毒副作用， 一直困扰着临床医疗 和制药业。 比如，有的人仅仅接 触极微量青霉素即发 生过敏反应性休克， 有的甚至死亡，而更 多的人则无不良反应 。 LOGO 出现这种现象的原因 12 药代酶、药物 转运蛋白、药 物作用靶点等 药物相关基因 的多态性和表 达水平不同 3 最常见的是 SNP（单核苷 酸多态性） 个体之间 差异性 SNP 定义： SNP是指基因组DNA双等位基因上单 核苷酸的多态性。 SNP研究是人类基因组计划走向应用 的重要步骤。因为SNP提供了一个强有力 的工具，用于高危群体的发现、疾病相关 基因的鉴定、药物的设计和测试以及生物 学的基础研究等。 导致了一门新学科药物基因组学的产 生 早在20世纪50年代，人们就发现不同 的遗传背景会导致药物反应的差异，如一 些遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷患者在 接受抗疟药伯氨喹治疗后，引发严重的溶 血。 药物基因组学 概念： 通过DNA序列差异分析，从基因组水 平上深入认识疾病和药物作用的个体差异 机制，指导和优化药物设计和临床用药。 1990年10月，美国正式启动当时世界最大 规模的“人类基因组计划”。 1994年，中国先后启动了“中华民族基因组 中若干位点基因结构的研究”和“重大基因相 关基因的定位、克隆、结构与功能研究”。 人类基因的多态性 国外药物基因组学的研究动态 1997年6月28日,金赛特（巴黎）可伯特 实验室宣布成立世界上第一个独立的基因 与制药公司研究药物基因组学，随后已有 几十家公司已涉及此领域。目前，药物基 因组学已涉及的研究领域包括： 药物基因组学就是一般的基因学 吗？ LOGO 药物基因组学和一般意义上基因学 区别 1 药物基因组学 不是以发现人 体基因组基因 为主要目的 2 相对简单地运 用已知的基因 理论改善病人 的治疗 3 以药物效应及 安全性为目标 ，研究各种基 因变异与药效 及安全性的关 系 LOGO 药物基因组学的三个研究目标 1.1. 研究人类对疾病的治疗 2.2. 研制符合人类不同个体的药物 3.3. 把药物或疗法的副作用降至最 低，而把疗效提至最高 为什么要研制符合人类不同个 体的药物呢？ 药物反应个体差异 年龄 老年、儿童 、新生儿 性别 身高、体重 环境因素 食物/ 吸烟 / 合并用药 合并症 病程 药物反应个体差异机制 器官功能 基因型 LOGO 身高，体重 年龄（老年人，儿童） 性别（男性，女性） 各人体质、器官功能不同 环境因素（如合并用药) 影响药效的个体 差异因素有 6.2药物基因组学的研究方法 LOGO 6.2.1药物基因组学的研究 大致分为三个阶段 1. 对一些相关基因 进行研究以期发 现它们是否存在 一些有害的等位 基因，并对其可 能造成的结果进 行预防 应用各种现代技 术对一些不是很 清楚的相关基因 进行研究 2. 对整个基因组范 围内相关基因的 关系进行研究 3. LOGO 6.2.2药物基因组学的研究手段 1.ONE1.ONE 2.TWO2.TWO 采取“候选基因”策略 基因组范围内遗传标志物和药物反应 表型之间的关联研究 1.“候选基因”策略 主要是在给定某一药物的条件下，比较 有反应者及无反应者靶基因多态性出现的 频率。该方法的一个局限性是候选基因的 选择需以给定药物的假定作用机制和(或)所 治疗疾病的病理生理学为根据。 2.遗传标志物和药物反应表型之间的 关联研究 SNP是基因组关联研究最常用的标志 之一。据推测，人类整个基因组序列约有 100万个SNP，它们可分布在编码区、内含 子和启动子等区域，因此，进行多基因药 理学特性相关研究时，SNP可作为涵盖整 个基因组的有用标志物。 6.3药物基因组学研究的内容 基因多态性与药物毒性1 基因多态性与药效2 3 基因多态性和群体4 基因多态性与抗药性 6.3.1. 基因多态性与药物毒性 药物代谢即药物生物转化，主要是通 过药物分子的氧化、还原、水解等引入极 性基团，使多数药物灭活。 这一过程需有药物代谢酶的催化，其 中最主要的代谢酶是细胞色素P450 (CYP) 酶系。 1、细胞色素P450 (CYP) 酶系 CYP CYPAC9 CYP2C9 CYP3A4 CYP2D6 (1) CYP3A4 CYP3A4是代谢药物最多的一种代谢酶 ，它代谢目前市场上55%的常用药物，如 乙酰氨基酚、卡马西平、洛伐他汀、硝苯 地平、长春碱等。 (2) CYP2D6 CYP2D6是代谢药物种数仅次于 CYP3A4的代谢酶，可代谢异喹胍、丙咪 嗪、氯氮平、可待因、苯乙双胍、普罗 帕酮、2受体阻滞药等常用药物，现 已发现CYP2D6的变异体已超过70 种。 (3) CYP2C9 CYP2C9催化代谢大多数的抗凝药物, 该酶的基因变异会导致患者发生出血的严 重不良反应, 甚至死亡。 抗凝血药物华法林 在标准剂量下 CYP2C9变异的个体 ，通常表现为华法林 抗凝作用的显著增强 ，增加患者发生出血 的风险。 (4)突变型CYPAC9 突变型CYPAC9，它的144位Arg变为 Cys，导致药物与氧化还原酶的亲合力降 低 2、二氢嘧啶脱氢酶 二氢嘧啶脱氢酶(DPYD)是5-FU代谢的 限速酶，在其分解代谢中起关键作用。 DPYD功能缺陷一方面可以提高活性5- FU代谢产物的浓度，但同时也会产生严重 的毒性不良反应。 5-氟尿嘧啶(5- Fu)是临床上最广泛使 用的肿瘤化疗药物之 一。 6.3.2. 基因多态性与药效 大多数药物作用于药物靶蛋白，使其产 生药理学效应，如受体、酶或涉及信号转 导、细胞周期调控或其他细胞功能的蛋白 质。 药物靶蛋白的基因多态性对于药物作用 可有明显的影响。 例如，阿片类药物的主要作用位点µ阿 片受体，研究显示阿片受体基因的118位点 具有多态性，其变异的发生率约为10。 突变后的阿片受体蛋白对-内啡肽的结合能 力比天然受体的亲和力大3倍。 6.3.3. 基因多态性与抗药性 Q：临床上，为什么许多药物长期使用会导 致疗效下降？ A：与病原微生物耐药性的形成密切相关。 微生物的耐药性变异 定义： 微生物的耐药性变异是指微生物对某种 抗菌药物由敏感变成耐药而成为耐药菌株 的变异。 病原微生物耐药性变异的危害 当前，病原微生物耐药性问题突出表现 为发生耐药的速度越来越快，耐药的程度 越来越重。 研究显示，我国的金黄色葡萄球菌的耐 青霉素比例已经高达90%，肺炎链球菌已 有45%耐青霉素，70%耐红霉素。导致肠 道疾病的大肠杆菌有70%耐环丙沙星。 防止病原微生物耐药性变异的措施 1.明确诊断、合理使用抗菌药物 首先必须明确是否存在感染，是否需要 使用抗菌药物；其次是确定为何种微生物 的感染。 2、将药物敏感试验列为抗感染治疗前的常 规检查项目 6.3.4. 基因多态性和群体 许多多态性基因在群体中的频率与人种 或种族的特异性有关。 例1: 6磷酸脱氢酶缺陷的多态性主要影响 了非洲、亚洲、地中海人种的男性对许多 药物的敏感以及日本人对酒精的敏感性。 例2： N-乙酰基转移酶NAT2 的底物基因多态 性中的慢乙酰化型在高加索人种中发生的 频率高达50%， 而在日本人群中只占10% 。 LOGO 6.4 药物基因组学研究的应用前景 中医药现代化的研究 4. 巨大的商业机会 3. 在合理用药中的应用 2. 在新药开发中的应用 1. LOGO 6.4.1.在新药开发中的应用 加速新药开 发的进程 挽救试验中 失败的药物 （1）加速新药的发现 由于基因组学规模大、手段新、系统性 强，药物基因组学可以直接加速新药的发 现。 （2）挽救试验中失败的药物 已被淘汰的或未被批准的药物中，可能 存在对某些病人有很好疗效的药物。如果 对这类药物配上基因标签，表明对某类人 群有效，那么应用基因芯片技术对特定人 群的前期基因诊断，可能有助于新药的开 发。 6.4.2.在合理用药中的应用 合理用药是指根据疾病种类、患者状况 和药理学理论选择最佳的药物及其制剂,制 定或调整给药方案,以期有效、安全、经济 地防治和治愈疾病的措施。其核心是个体 化给药 个体化给药 对于个体的病人要确保药物的安全性、 有效性和个体化的合适剂量，需要个体化 给药。药物基因组学可以针对不同的基因 型“量身定做”药物，从而将药物的药效充分 发挥而不良反应减少到最小。 1999年4月19日，美国首次向世界提出了开 发以遗传为导向的个体化用药。2005年3月 22日，美国FDA颁布了“药物基因组学资料 呈递（Pharmacogenomic Data Submissions）指南”。 该新指南表明，美国政府正在通过官方途 径来支持和提倡个体化用药。 6.4.3. 巨大的商业机会 （1）新药的发现速度明显增快 用药物基因组学原理开发新药，生产更 有效的诊断和治疗药品已经引起有关部门 和企业的高度重视。 （2）减少参试人群数量 期临床试验是新药临床试验过程中花 销最大的阶段，上千人的临床试验，如果 能事先知道他们可能对药物反应的话，如 代谢酶的基因型，这样可以大大节约时间 和费用。 1998年和2005年药物基因组产品和服 务市场 （百万美元） 适应证 1998年 2005年 心血管疾病 8.2 139.1 传染病 7.3 123.3 中枢神经系统疾病 4.3 72.30 癌症 2.4 41.30 其他 24.8 419.0 合计 47.0 795.0 6.4.4. 中医药现代化的研究 中医药是中华民族的瑰宝，但中医药还 不能与现代主 流医学平起平坐，其原因除 文化背景外，还包括中药有效成分尚不清 晰， 药品质量控制不够标准，疗效判断不 够规范等多种因素。 当前中医药的现代化研究应重视中药化 学组学和中药基因组学，将生物芯片等为 核心的技术引入到现代中药研究中去，通 过研究结果使中药得到更好地推广。 谢谢！