第七章药物基因组学
54页1、第七章 药物基因组学 7.1概述 不同病人对同一药物 表现出不同的药物治 疗效果和毒副作用, 一直困扰着临床医疗 和制药业。 比如,有的人仅仅接 触极微量青霉素即发 生过敏反应性休克, 有的甚至死亡,而更 多的人则无不良反应 。 LOGO 出现这种现象的原因 12 药代酶、药物 转运蛋白、药 物作用靶点等 药物相关基因 的多态性和表 达水平不同 3 最常见的是 SNP(单核苷 酸多态性) 个体之间 差异性 SNP 定义: SNP是指基因组DNA双等位基因上单 核苷酸的多态性。 SNP研究是人类基因组计划走向应用 的重要步骤。因为SNP提供了一个强有力 的工具,用于高危群体的发现、疾病相关 基因的鉴定、药物的设计和测试以及生物 学的基础研究等。 导致了一门新学科药物基因组学的产 生 早在20世纪50年代,人们就发现不同 的遗传背景会导致药物反应的差异,如一 些遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷患者在 接受抗疟药伯氨喹治疗后,引发严重的溶 血。 药物基因组学 概念: 通过DNA序列差异分析,从基因组水 平上深入认识疾病和药物作用的个体差异 机制,指导和优化药物设计和临床用药。 1990年10
2、月,美国正式启动当时世界最大 规模的“人类基因组计划”。 1994年,中国先后启动了“中华民族基因组 中若干位点基因结构的研究”和“重大基因相 关基因的定位、克隆、结构与功能研究”。 人类基因的多态性 国外药物基因组学的研究动态 1997年6月28日,金赛特(巴黎)可伯特 实验室宣布成立世界上第一个独立的基因 与制药公司研究药物基因组学,随后已有 几十家公司已涉及此领域。目前,药物基 因组学已涉及的研究领域包括: 药物基因组学就是一般的基因学 吗? LOGO 药物基因组学和一般意义上基因学 区别 1 药物基因组学 不是以发现人 体基因组基因 为主要目的 2 相对简单地运 用已知的基因 理论改善病人 的治疗 3 以药物效应及 安全性为目标 ,研究各种基 因变异与药效 及安全性的关 系 LOGO 药物基因组学的三个研究目标 1.1. 研究人类对疾病的治疗 2.2. 研制符合人类不同个体的药物 3.3. 把药物或疗法的副作用降至最 低,而把疗效提至最高 为什么要研制符合人类不同个 体的药物呢? 药物反应个体差异 年龄 老年、儿童 、新生儿 性别 身高、体重 环境因素 食物/ 吸烟 / 合并用
3、药 合并症 病程 药物反应个体差异机制 器官功能 基因型 LOGO 身高,体重 年龄(老年人,儿童) 性别(男性,女性) 各人体质、器官功能不同 环境因素(如合并用药) 影响药效的个体 差异因素有 6.2药物基因组学的研究方法 LOGO 6.2.1药物基因组学的研究 大致分为三个阶段 1. 对一些相关基因 进行研究以期发 现它们是否存在 一些有害的等位 基因,并对其可 能造成的结果进 行预防 应用各种现代技 术对一些不是很 清楚的相关基因 进行研究 2. 对整个基因组范 围内相关基因的 关系进行研究 3. LOGO 6.2.2药物基因组学的研究手段 1.ONE1.ONE 2.TWO2.TWO 采取“候选基因”策略 基因组范围内遗传标志物和药物反应 表型之间的关联研究 1.“候选基因”策略 主要是在给定某一药物的条件下,比较 有反应者及无反应者靶基因多态性出现的 频率。该方法的一个局限性是候选基因的 选择需以给定药物的假定作用机制和(或)所 治疗疾病的病理生理学为根据。 2.遗传标志物和药物反应表型之间的 关联研究 SNP是基因组关联研究最常用的标志 之一。据推测,人类整个基因组序列约有
4、 100万个SNP,它们可分布在编码区、内含 子和启动子等区域,因此,进行多基因药 理学特性相关研究时,SNP可作为涵盖整 个基因组的有用标志物。 6.3药物基因组学研究的内容 基因多态性与药物毒性1 基因多态性与药效2 3 基因多态性和群体4 基因多态性与抗药性 6.3.1. 基因多态性与药物毒性 药物代谢即药物生物转化,主要是通 过药物分子的氧化、还原、水解等引入极 性基团,使多数药物灭活。 这一过程需有药物代谢酶的催化,其 中最主要的代谢酶是细胞色素P450 (CYP) 酶系。 1、细胞色素P450 (CYP) 酶系 CYP CYPAC9 CYP2C9 CYP3A4 CYP2D6 (1) CYP3A4 CYP3A4是代谢药物最多的一种代谢酶 ,它代谢目前市场上55%的常用药物,如 乙酰氨基酚、卡马西平、洛伐他汀、硝苯 地平、长春碱等。 (2) CYP2D6 CYP2D6是代谢药物种数仅次于 CYP3A4的代谢酶,可代谢异喹胍、丙咪 嗪、氯氮平、可待因、苯乙双胍、普罗 帕酮、2受体阻滞药等常用药物,现 已发现CYP2D6的变异体已超过70 种。 (3) CYP2C9 CYP2C9催
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