Solutol HS 15资料
技术和服务技术和服务 Solutol® HS 15应用于注射的现代增溶剂应用于注射的现代增溶剂 Jan-Peter Mittwollen 报道 BASF Aktiengesellschaft 近年来,在药学发展中由增溶剂引起的问题 变得越来越显著。除了毒性问题,不同增溶剂的 增溶能力已经成为研究和开发的焦点所在。 Solutol® HS 15,一种由 BASF 公司研发的增溶 剂,符合现代高效增溶剂的标准,且已通过注射 药物应用验证。该品最近已被收录在德国药典 中,并将很快通过美国和欧洲药典的审定。 介绍介绍 近年来,不溶于水的物质用量的增加已经成 为研究课题。为了使一些药物能够为人体所用, 一种解决办法是使之溶于胶体微粒中。另一个应 用增溶剂的原因是一些药物的注射使用,这些药 物对肠胃系统给药方式较敏感,比如肽(缩氨 酸) 。增溶剂的副作用会带来很多问题。尤为重 要的是一些非水溶性注射药物所引起的副作用。 组胺在人体中的释放是引起多种刺激的原因。为 了避免术前使用抗组胺剂和类皮质激素,正如一 些制药类书籍所描述,应当使用新的增溶剂。 几年前 BASF 开始研究一种值得关注的具有 优化特性的替代性增溶剂,良好的生理耐受性和 对多种药物的高溶解能力是强力推荐使用这种 创新产品的理由,这就是 Solutol® HS 15。第一 个注射配方设计已经通过加拿大市场的验证。如 今,此产品已经被收入德国药典,因此其影响将 日益增加,且很快将被收入到美国和欧洲药典。 这种赋形剂的一个积极效应是逆转肿瘤细胞对 多种抗癌药物的抗药性,正如一些文章中介绍 的。 物理化学性质物理化学性质 从化学角度讲,Solutol® HS 15 是一种聚乙 二醇(PEG)十二羟基硬脂酸锂,室温下外观为 淡黄白的糊剂。12羟基族中的一小部分能被聚 乙二醇醚化。在水中的溶解度随温度的增加而减 少。如果贮存在 25ºC,能保证 24 个月的稳定性。 鉴于水溶液的稳定性,Solutol® HS 15 在高温灭 菌过程中的表现相当引人注目。实际上,实验显 示 Solutol® HS 15 可由蒸汽灭菌(121ºC,15 分 钟) 而不会出现重要的性质改变。 见表 1 所阐述。 蒸汽灭菌过程,不同脂类值和其他特性未改 变,显示没有重要的水解过程发生。表 2 中阐述 的含 20Solutol® HS 15 的增溶剂和 7.5生育 酚醋酸盐在软化水中的灭菌过程不影响增溶剂 的性质,只是 PH 值稍有改变。 灭菌过程之后出现的曲线分离可以通过适 度振荡溶液来消除。平均胶粒直径不改变,因此 可得出结论:对 Solutol® HS 15 的蒸汽灭菌法是 可行的,无需昂贵的无菌制造工艺。 应用应用 最吸引人的是能够溶于 Solutol® HS 15 配方中 的药物量。当 Solutol® HS 15 的溶解力经过不同 疏水药物的检验后,各成分曲线随溶剂浓度的 商务简报:药学类 2002 1 技术和服务技术和服务 图 1:Solutol® HS 15 和聚山梨醇酯 80 的对比溶解简图 表 1:灭菌过程对 Solutol® HS 15 分析参数的影响 未经处理时 20 分钟/121ºC 酸值(mg/g KOH) 0.2 0.2 皂化值(mg/g KOH) 60.0 60.0 羟基值(mg/g KOH) 99.0 99.0 数据来源:F Ruchartz,APVIAPG,1998 年世界会议 表 2:灭菌过程对 20Solutol® HS 15 和 20%生育酚 醋酸盐溶解度的影响 未经处理时 20 分钟/121ºC 酸值(mg/g KOH) 0.1 0.1 皂化值(mg/g KOH) 21.0 21.0 PH-值 5.75 5.63 胶粒直径(nm) 24.6 24.1 浊度(FTU) 26.0 26.0 数据来源:F Ruchartz,APVIAPG,1998 年世界会议 上升几乎呈线性分布(见图 1) 。为了说明 Solutol® HS 15 的高效能,图 1 用图解显示了 Solutol® HS 15 和普遍使用的聚山梨醇酯 80 之间的对比结果。 被测药物的溶解量随 Solutol® HS 15 浓 度的上升而呈线性增加。此图清晰地表明 Solutol® HS 15 的高效能。 聚山梨醇酯的表现也很 有趣,在使用聚山梨醇酯为溶剂时,在达到较高 浓度时,药物的溶解量没有进一步增加,只在 Solutol® HS 15 中呈线性增加, 这是其高溶解性能 的一个极好范例。 不仅如此,粘度是增溶剂使用中的另一个重 要因素,尤其在注射应用中。高粘度溶剂能引起 对血管系统的刺激和其他一些严重问题。再一次 将普遍使用的聚山梨醇酯 80 和 Solutol® HS 15 进 行对比。在图 2 中显示进行测试的单一增溶剂溶 液,旁边相应为其增溶药物的增溶剂。 在测定粘度数据时可以看出,增溶的药物对 动粘度没有任何影响。粘度随增溶剂剂量的增加 而增加。然而,在与 Solutol® HS 15 的对照中发 现,聚山梨醇酯 80 的粘度在高浓度时增加迅速, 然而 Solutol® HS 15 的粘度保持相当稳定。因此, 30Solutol® HS 15 溶液的无痛给药是可行的。 产 品的低毒性 商务简报: 药学类2002 2 图 2:增溶剂浓度和药物剂量对动粘度的影响 表 3:经脉应用后人红血球的溶血作用和狗的血清组胺水平 溶血作用(红血球溶解) 血清组胺水平(nMol) 0.1%增溶剂 1%增溶剂 10%增溶剂 0 分钟 15 分钟 60 分钟 Solutol®HS 15 0 1 5 5 220 8 聚山梨醇酯 80 1 4 58 3 50,000 247 数据来源:F Ruchartz,APVIAPG,1998 年世界会议 表 4:7 天后药物溶解的最大量 药物 药量 () 分解 增强因数 胶粒直径 (nm) 克霉唑 0.27 270 12.7 雌二醇 0.16 160 12.7 磺胺塞唑 0.59 10 12.9 心痛定 0.23 230 13.0 酰胺咪嗪 0.36 38 12.7 吡罗昔康 0.23 230 13.3 数据来源:K Kolter 和 F Ruchartz,,AAPS 1998 年年会 结论 已在应用中由溶血作用和血清组胺水平验 证。Solutol® HS 15 再次与聚山梨醇酯 80 进 行了对比实验。 表 3 表明溶血作用随增溶剂浓度的增加 而增强, 然而在聚山梨醇酯 80 中的红血球溶 解量高于在 Solutol® HS 15 中的十倍以上。 组胺水平显示了同样的结果,聚山梨醇酯 80 中的组胺值高出Solutol® HS 15中的许多倍。 这些结果证明了Solutol® HS 15的明显优势。 最后,表 4 表明随 20浓度的 Solutol® HS 15 的使用,不同药物的水溶解度增加, 在此浓度下,不同药物的水溶解度根据其分 子结构不同能被提高 10100 因数。不管化 学结构或药物溶解的最大剂量怎样,胶粒直 径是不变的。 Solutol® HS 15 是一种现代高效能、极低毒性的 增溶剂。Solutol® HS 15 的优势总结如下: · 低组胺释放术前无需使用抗组胺剂和类皮质激 素; · 低溶血作用; · 较高的生理耐受性; 商务简报:药学类 2002 3 · 可用蒸汽灭菌法,无需昂贵的无菌制造工艺; · 高增溶能力使低容量高剂量的注射成为可能 · 低粘度,即使在高浓度时,30分解度溶液亦 可无痛给药; · 已于今期收入德国药典(即将收入到美国和欧 洲药典) ; · 在美国和加拿大已通过用于人体注射的审定。 (维生素 K 配制品) Solutol® HS 15 符合高效能现代低毒性增溶 剂的标准。其增溶能力适用药物范围广,为研制 配方的科学家解决高效药用化合物引起的一些 问题提供了新的解决方法。 商务简报:药学类 2002 4 BASF Aktiengesellschaft BASF 毒理数据资料毒理数据资料 产品产品 Solutol HS 15 化学名称化学名称 十二羟基硬脂酸和 15 摩尔乙烯氧化物的反应产品 CAS 号号 70142-34-6 70142-34-6 急性口服毒性,大鼠急性口服毒性,大鼠 半数致死量20g/kg 急性口服毒性,小鼠急性口服毒性,小鼠 半数致死量20g/kg 急性腹膜内毒性,小鼠急性腹膜内毒性,小鼠 半数致死量 8.74g/kg 急性静脉内毒性,大鼠急性静脉内毒性,大鼠 雄鼠半数致死量接近 1212mg/kg 雌鼠半数致死量接近 1327mg/kg 急性静脉内毒性,小鼠急性静脉内毒性,小鼠 雄鼠半数致死量接近 3160mg/kg 雌鼠半数致死量接近 5000mg/kg 急性静脉内毒性,狗急性静脉内毒性,狗 半数致死量3160mg/kg 急性静脉内毒性,兔急性静脉内毒性,兔 1470mg/kg1000mg/kg 艾姆斯氏试验艾姆斯氏试验 无变异 体外基因突变化验(体外基因突变化验(HPRT 试验) ,试验) , 哺乳动物细胞(哺乳动物细胞(V79) :) : 无变异 体外哺乳动物细胞生成试验体外哺乳动物细胞生成试验 (染色体分析) ,(染色体分析) ,V79 中国仓鼠纤维原细胞:中国仓鼠纤维原细胞: Solutol HS 15 不会导致染色体结构和数量 的失常 MEM/QM-D 205 Solutol HS 15 2000 年 1 月 1/6 BASF Aktiengesellschaft BASF 毒理数据资料毒理数据资料 体内核仁试验体内核仁试验,小鼠小鼠 单静脉给药(至 2150mg/kg)无变异 4 周口服毒性,狗周口服毒性,狗 258、515 和 1030mg/kg: 显效毒性效应水平1030mg/kg 无物质特定毒性症状和组织病理学改变,表 明无任何器官毒性。 2 周静脉内毒性,大鼠周静脉内毒性,大鼠 25、75 和 200mg/kg: 无致死性或临床症状;无机体、脾、肝脏的 重量减轻。 特殊染色显示只有在 200mg/kg 剂 量下,两周后网状内皮细胞中发现脂肪不可 逆的沉积。但是此发现并不能视为有害影响。 4 周静脉内毒性,大鼠周静脉内毒性,大鼠 25、75 和 200mg/kg: 无致命性或临床症状;无机体、脾、肝脏的 重量减轻。特殊着色显示在 75 和 200mg/kg 组在中的脾窦内皮细胞中发生剂量强度关联 性的噬菌体脂质吞噬作用。在 75mg/kg 组这 些变化是可逆的, 在 200mg/kg 组这种效应是 持续存在的。但是此发现并不能视为有害影 响。 MEM/QM-D 205 Solutol HS 15 2000 年 1 月 2/6 BASF Aktiengesellschaft BASF 毒理数据资料毒理数据资料 3 月静脉内毒性,大鼠月静脉内毒性,大鼠 250、500 和 750mg/kg: 在临床、血液学、临床化学、尿检和病理学 上未见与产品物质相关的致死性或任何特定 毒性指征,未见药理性心率减弱。 对脂肪、脂质的特殊着色及电子显微镜显示 出肝、脾网状内皮细胞剂量依赖性脂质沉积 以及肝淋巴