【淋巴瘤课件】.ppt

恶 性 淋 巴 瘤,南昌大学第一附属医院 张凌,讲授目的与要求,掌握霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤的典型淋巴结病理学特征，组织学分型，临床表现，诊断依据，临床分期 熟悉淋巴瘤的治疗原则,定 义,是原发于淋巴结及其他器官中的淋巴组织的恶性肿瘤 分为霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤两大类。 以实体瘤的形式生长于淋巴组织丰富的组织器官中，最易受累及的部位有淋巴结、扁桃体、脾及骨髓 淋巴瘤是一组高度异质性的疾病, 不同病理类型的淋巴瘤其临床表现、对治疗的反应和预后有很大的差异,中国流行病特点,沿海和中部内地 年龄曲线高峰40岁左右，呈单峰 HD比例欧美 NHL中滤泡型比例很低 T细胞约占34%，远多于欧美，与日本相近 淋巴母细胞淋巴瘤/白血病较多 原发咽淋巴环伴消化道受累较多,病 因,病毒感染 已证明某些动物的淋巴瘤是病毒引起的，目前认为人类淋巴瘤组织增生性疾病与病毒感染也有关。Burkitt淋巴瘤与EB病毒有关，人类周围型T细胞淋巴瘤系一种RNA病毒(人类T细胞淋巴瘤病毒HTLV)引起 慢性幽门螺杆菌感染 粘膜相关淋巴瘤 免疫缺陷或免疫失调 其他因素 治疗,病 理,判断为恶性淋巴瘤的组织学依据主要是: 1.淋巴结正常结构破坏 2.淋巴结包膜浸润 3.细胞呈异形性 进一步分型必须依靠免疫组化,霍奇金淋巴瘤病理分类,具有诊断意义的巨细胞双核者称为Reed-Sternberg氏细胞，根据RS细胞的形态学和免疫表型及细胞背景的成分区分亚型 1966年Rye会议分型,将其分为四型: 淋巴细胞为主型(LP) 结节硬化型(NS) 混合细胞型(MC) 淋巴细胞消减型(LD),霍奇金淋巴瘤病理分类,1994年国际淋巴瘤研究组（REAL分类） 结节性淋巴细胞为主型（NLPHL） 淋巴细胞富有经典型 结节硬化型 混合细胞型 淋巴细胞削减型,2001年WHO 经典型霍奇金淋巴瘤,NLPHL的RS细胞的变异型与经典的RS细胞不同，称为“爆米花”或L/H细胞，有空泡、分叶核，位于外周小而明显的核仁，没有核仁外晕轮，通常找不到典型有诊断意义的RS细胞。易转化为非霍奇金淋巴瘤。,非霍奇金淋巴瘤分类,1942 Gall和Mallory 1966 Rappaport 结节型 弥漫型 1975 Lukes和Collins 免疫功能与形态 1982 美国NCI 工作分类 1985 中国 成都会议分类 1992 Kiel新分类 1993 ILSG 欧美修改分类（REAL分类） 1997、 2001 WHO分类,美国工作分类（WF分类）,2001年WHO分型,常见组织学分类,国际淋巴瘤分类研究组：对1403例分类研究 DLBCL 31% 滤泡性 22% 小淋巴细胞（CLL型） 6% 套细胞型 6% 周围T细胞 6% 边缘区B细胞MALT型 5% 余下各亚型均2%,临床表现,临床表现多样化 任何部位淋巴组织均可原发部位或受侵犯 不同部位的病变可为不同症状 晚期可侵犯淋巴组织以外的部位 首发无痛性淋巴结肿大 HD90% NHL60% 颈部 60%80% 腋下6%20%，腹股沟6%12%,临床表现,纵隔淋巴结受累可发生纵隔压迫综合征、肺浸润、肺不张、胸腔积液 腹腔淋巴结受累(腹膜后腹主动脉旁，肠系膜)可出现腹痛、腰痛、腹块、大小便困难 消化道(粘膜下)淋巴组织受累可出现腹痛、腹泻、腹块、肠梗阻、便血、肠穿孔、吸收不良综合征,临床表现,脾病变：可有脾大、脾功能亢进 肝病变：见于疾病晚期,肝大及肝功能异常，部分病人可因肝门淋巴结肿大或肝内胆汁郁积引起阻塞性黄疸 骨骼病变：约占0%15%，最常见于胸椎和腰椎，肋骨及颅骨次之。表现为骨痛、病理性骨折等。NHL骨髓侵犯较常见 神经系统病变：常见有头痛、癫痫发作、颅内压增高、脊髓压迫及截瘫等,临床表现,全身症状 发热可以是不规则热型，也可以是特征性周期热型回归热，发热原因可能与肿瘤细胞进入血循环有关 盗汗可以很明显 体重减轻半年内无特殊原因体重减轻10%以上 被称为B症状 瘙痒,浅表淋巴结肿大特点,无痛、表面光滑，扪之质韧，饱满，均匀 早期活动，晚期相互融合，与皮肤粘连，不活动，或形成溃疡 淋巴结增大有呈渐进性（HD或低度恶性NHL） 有的迅速增大（高度恶性NHL） 少有增大的淋巴结经抗炎、抗结核治疗后，可一度缩小，以后再度肿大 极罕见的肿大淋巴结可自然消退,皮肤病变,皮肤损害：皮肤病变有特异性和非特异性。特异性病变即淋巴瘤的皮肤浸润，表现多样化，肿块、结节、浸润性斑块、溃疡、丘疹、斑疹等。非特异性病变仅为普通炎症改变,表现为搔痒、带状疱疹等,骨髓侵犯,淋巴结区示意图,诊 断,为确定诊断所做的完整检查包括下列步骤 必需性检查 1. 有经验肿瘤病理学家诊断的组织活检 2. 详细病史，有无B症状 3. 全面体检，特别注意淋巴结区域以及韦氏环、肝脾大小及有无骨压痛. 4. 实验室：全血细胞及血小板计数、乳酸脱氢酶、2微球蛋白、肝、肾功能、 尿常规等 5. 影像学：胸部X线（后前位片）、腹-盆腔CT扫描、胸部CT扫描（若胸部X线证实或怀疑异常、67镓全身扫描（中高度恶性）、双侧骨髓穿刺及活检,诊 断,选择性检查 1. 腹部超声或胃肠造影对比以辅助CT扫描或检查不可解释的症状的病灶部位 2. 有症状的区域骨X线 3. 头颅或脊髓CT扫描或MRI（若有神经系统症状和体征） 4. MRI检测骨髓受累 5. 骨扫描 6. 血清钙和尿酸,病理学诊断,确诊 活检 病理组织学 淋巴结活检正确方法 淋巴结活检部位的选择 病变明显淋巴结 完整淋巴结 切勿挤压淋巴结组织 及时充分的固定 少数病人，有浅表淋巴结肿大，多次活检反应性增生，应密切观察，最终多数成为淋巴瘤,鉴别诊断,浅表淋巴结肿大须与淋巴结的非特异性感染或病毒感染、转移癌、传染性单核细胞增多症等鉴别。凡直径1cm之淋巴结肿大，观察6周以上仍不消退者，应做活检 无浅表淋巴结肿大的纵隔及肺门肿块，常需与肺癌、结节病等鉴别。一般来说，淋巴瘤的肿块可以较大，发展较快，有时为多发性或双侧性, 支气管镜检及肺门纵隔区扫描有利于两者的鉴别。有时还可试用短期实验性化疗,因未经治疗淋巴瘤往往对化疗比较敏感,而肺癌则多数不大敏感,鉴别诊断,对浅表淋巴结不大，以发热为表现的病例确诊比较困难,疑为恶性淋巴瘤时，有时可以考虑剖腹检查或PET-CT检查,临床分期,霍奇金淋巴瘤治疗,早期（I/II期）HD以放疗为主化放疗综合治疗，次全淋巴结照射可取得非常好的疗效，1015年的无病生存率达80%。放疗剂量3040Gy 中晚期（III/IV期），由于病变过于广泛，往往已侵及结外部位，以联合化疗为主，对残留病变或大肿块可加局部放疗 化疗方案主要有MOPP、ABVD MOPP方案的毒副作用大，长期毒副作用主要为生殖功能损害和第二原发肿瘤发生率增高,MOPP方案 (21天重复疗程) M：氮芥 6 mg/m2 iv d1,d8 O：长春新碱 1.4 mg/m2 iv d1,d8 P：甲基苄肼 100 mg/m2 po d1d14 P：泼尼松 40 mg/m2 po d1d14,ABVD方案（28天重复疗程） A：多柔比星 25mg/m2 iv d1、15 B: 博莱霉素 10mg/m2 ivgtt d1、15 V：长春碱 6 mg/m2 iv d1、15 D：达卡巴嗪 375mg/m2 ivgtt d1、15,常用的放射治疗野,受累野（involved field , IF） 扩大野（extended field , EF） 斗篷野（mantle field , MF）：颈部，锁骨上下，腋窝，纵隔和肺门淋巴结区 锄形野：脾及脾门，腹主动脉旁，髂总动脉旁淋巴结区 盆腔野：髂、腹股沟和股部淋巴结区 倒Y野=锄形野+盆腔野 次全淋巴结照射（subtotal nodal irradiation, STNI） 斗篷野+锄形野 全淋巴结照射（total nodal irradiation, TNI） 斗篷野+锄形野+倒Y野,霍奇金淋巴瘤治疗,近年来,国际上HD的治疗策略逐步有所改变,趋于以全身化疗为主的综合治疗 1997年ASCO会议上,欧洲癌症研究组织(EORTC)及德国霍奇金病研究组(GHSG)以明确决定:1.放弃剖腹分期手术;2.以联合化疗治疗为主.化疗后,对巨大瘤块部位或残留病灶加局部侵犯野放疗,不再使用扩大野放疗;3.化疗后的补充放疗,可能2030GY已够;4.化疗方案,首选ABVD或EBVD为好,因其远期不良效应特别是诱发第二癌的危险及造成不育的可能性低于MOPP;5.化疗疗程,可能不需6个疗程,可试用4个疗程.减少化疗程数及减低放疗剂量有助于减少远期不良反应,NHL的治疗,低度NHL,进展缓慢，就诊时多晚期，不论何种治疗，有效率均可达到80%以上，少数治愈，多数复发，甚至疗后10年 常转化 进展型 再活检转变率30%，尸检 90% 可自然消退，滤泡型小裂细胞性 部分或完全消退约30% 目前治疗晚期低度恶性NHL尚存在争议，有两种意见 积极性治疗：EF放疗、联合化疗、或联合化疗加放疗的综合治疗保守性治疗：等待、观察，姑息治疗，如单药化疗、或受累区放疗。但积极性治疗延长生存期不及保守性治疗 不论何种治疗，中位缓解期仅2年，缓解5年以上10%，多数带瘤生存，中位生存期9年；几乎全部最终死于本病,中度恶性NHL治疗,高度恶性NHL的治疗,弥漫型小无裂细胞性淋巴瘤（Burkitt淋巴瘤与非Burkitt淋巴瘤）淋巴母细胞瘤（LBL）成人T细胞病毒-1（HTLV-1）相关成人T细胞淋巴瘤 青少年多见，其特点 病程短、进展快，诊断时播散，难以分期，中位生存期约0.51年 此型对化疗很敏感，肿瘤消失后短期复发，难以控制，预后很差，需积极、强烈治疗，类似于白血病的方案，如诱导、巩固、维持三个治疗阶段的特殊设计的治疗方案 有时初次治疗即选择AHSCT支持下的高剂量化疗，以提高治愈率,CHOP方案,美国SWOG的Fisher等用CHOP方案与其他三个强烈方案（m-BACOD、ProMACE-CytaBOM、MACOP-B） 多中心前瞻性随机期临床研究 四组各200余例，共1138例入组，各组病例背景、预后因素均等分布 各方案间的CR率或PR率的P值无差异 随访3年，DFS和OS均无差异 认为CHOP仍是治疗中、高度恶性NHL的最佳方案,CHOP方案,CHOP方案 环磷酰胺 750 mgm2，iv，d1 阿霉素 50 mgm2，iv，d1 长春新碱 l.4mgm2，iv，d1 泼尼松 100 mg，po d1d5 （每3周为一周期）,国际预后指标IPI,A 年龄 60岁 P 身体状况（ECOG评分） 1 L LDH 正常 E 结外病变 1 S 分期 II 每一预后不良因素记为1分 低危险性 无或有1个不良预后因素 中-低危险性 2个 中-高危险性 3个 高危险性 4个以上,IPI与预后的关系,低危 低中危 中高危 高危 IPI分数 0-1 2 3 4-5 5年生存率(%) 73 51 43 26,靶向治疗 Rituximab（美罗华）,Rituximab FDA许可的用于治疗复发或难治性低度恶性或滤泡性（CD20+）B细胞NHL的第一种单克隆抗体。鼠-人嵌合型抗细胞NHL的第一种单克隆抗体 CD20是种疏水性穿膜蛋白质，表达在前B和成熟的B淋巴细胞上。90以上的B细胞NHLS表达CD20 CD20+的B细胞与rituximab结合后通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用，抗体介导的细胞毒作用利诱导凋亡等方式被杀死。造血干细胞，正常血浆细胞或其它正常组织都不表达CD20,靶向治疗