万艾可－枸橼酸西地那非片.doc

商品名：万艾可万艾可® ® 通用名：枸橼酸西地那非片枸橼酸西地那非片 英文名：Sildenafil Citrate Tablets 汉语拼音：Juyuansuan Xidinafei Pian【理化特性】 本品为蓝色菱形薄膜衣片 本品主要成分及其化学名称为：1－[4－乙氧基－3－（6，7－二氢－1－甲基 －7－氧代－3－丙基－1 氢－吡唑并［4,3d]嘧啶－5－基）苯 磺酰]－4－甲基 哌嗪枸橼酸盐 分子式：C22H30N6O4S·C6H8O7 分子量：666.70【药理毒理】 本品是治疗勃起功能障碍的口服药物它是西地那非的枸橼酸盐，一种环磷酸 鸟苷（cGMP）特异的 5 型磷酸二酯酶（PDE5）的选择性抑制剂 作用机制 阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮（NO）的释放 NO 激活鸟苷酸环化酶，导致环磷酸鸟苷(cGMP) 水平增高，使得海绵体内平滑 肌松弛，血液流入西地那非对离体人海绵体无直接松弛作用，但能够通过抑 制海绵体内分解 cGMP 的 5 型磷酸二酯酶（PDE5）来增强一氧化氮（NO）的作用 当性刺激引起局部 NO 释放时，西地那非抑制 PDE5可增加海绵体内 cGMP 水平， 松弛平滑肌，血液流入海绵体。

在没有性刺激时，推荐剂量的西地那非不起作 用 体外实验显示西地那非对 PDE5具有选择性它对 PDE5的作用远较对其他已知的 磷酸二酯酶强（是对 PDE1作用的 80 多倍、对 PDE2或 PDE4作用的 1000 多倍、 对 PDE7-11作用的 700 多倍）西地那非对 PDE5的选择性大约为对 PDE3的 4000 倍，由于后者与心肌收缩力的控制有关，故该特点有重要的意义西地那非对 PDE5的作用约是对 PDE6作用的 10 倍PDE6是存在于视网膜中的一种酶西地 那非对 PDE6 的选择性相对较低是它在高剂量或高血浆浓度时出现色觉异常的原 因 除人海绵体平滑肌外，在血小板、血管和内脏平滑肌以及骨骼肌内也发现低浓 度的 PDE5存在西地那非对这些组织中 PDE5的抑制，可能是其增强一氧化氮的 抗血小板聚集作用（体外实验）、抑制血小板血栓形成（体内实验）以及舒张 外周动静脉（体内实验）的基础 药效学 西地那非对勃起反应的作用：对器质性或心理性勃起功能障碍患者进行的 8 个 双盲、安慰剂交叉对照试验中，经硬度计测量勃起硬度和持续时间发现：服用 西地那非后，性刺激引起的勃起较安慰剂组有改善。

大多数试验在服药后约 60 分钟评估西地那非的药效经硬度计测量发现，勃起反应一般随西地那非剂量 和血浆浓度的增加而增强一项测定药效持续时间的试验显示，药效可持续至 4 小时，但反应较 2 小时时弱 西地那非对血压的影响：健康男性志愿者单剂口服西地那非 100 毫克，导致卧 位血压下降（平均最大降幅 8.4/5.5 毫米汞柱）服药后 1-2 小时血压下降最明显，服药后 8 小时则与安慰剂组无差别25 毫 克、50 毫克或 100 毫克西地 那非对血压的影响相似，故这一作用与药物剂量和血药浓度无关在同时服用 硝酸酯类药物的患者这种作用更大（见““禁忌症””） 西地那非对心脏参数的影响：正常男性志愿者单剂口服本品至 100 毫克，未发 生有临床意义的心电图改变 相关的研究提供了西地那非对心输出量影响的资料在一个小规模的开放性、 非对照前期试验中，8 位稳定性缺血性心脏病患者在 Swan-Ganz 导管监测下， 分 4 次静脉注射了总量为 40 毫克的西地那非 该试验结果见表 1静息状态下，患者的收缩和舒张血压较基线时分别下降了 7%和 10%静息右心房压、肺动脉压、肺动脉楔压和心输出量分别平均下降 28%、28%、20%和 7%。

尽管此静脉注射剂量下的血药浓度较健康男性志愿者单 剂口服 100 毫克西地那非的平均峰值血药浓度高 2－5 倍，但上述患者运动时的 血流动力学应答仍存在 表 1 稳定性缺血性心脏病患者静脉注射西地那非 40 毫克后的血流动力学资料静 息 状 态 活 动 4 分 钟 后 均值±标准 差 例 数 基线 例数 西地那非 例 数 基线 例 数 西地那非 肺动脉楔压 （毫米汞柱）8 8.1±5.1 8 6.5±4.3 8 30.6±13.7 8 27.8±15.3 平均肺动脉 压 （毫米 汞柱） 8 16.7±4 8 12.1±3.9 8 39.4±12.9 8 31.7±13.2 平均右房压 （毫米汞柱）7 5.7±3.7 8 4.1±3.7 - - - - 收缩血压 （毫米汞柱）8 150.4±12.4 8 140.6±16.5 8 199.5±37.4 8 187.8±30 舒张血压 （毫米汞柱）8 73.6±7.8 8 65.9±10 8 84.6±9.7 8 79.5±9.4 心输出量 （升/分） 8 5.6±0.9 8 5.2±1.1 8 11.5±2.4 8 10.2±3.5 心率 （次/ 分） 8 67±11.1 8 66.9±12 8 101.9±11.6 8 99±20.4 西地那非对视觉的影响：单剂口服 100 毫克和 200 毫克药物后，经 Farnsworth-Munsell-100 色调检查发现有一过性蓝/绿颜色辨别异常，其发生 与剂量相关；峰效应时间接近血药浓度峰值时间。

这一现象与该药物对 PDE6的抑制作用一致PDE6参与视网膜中的光传导研究表明，服用 2 倍于最大推荐 剂量的药物时，本品对视力、眼压和视乳头大小无影响 致癌性，致突变性和对生殖力的影响 雄性和雌性大鼠服用西地那非 24 个月，用药剂量分别使其体内的非结合西地那 非及其主要代谢产物的总药时曲线下面积（AUCs）达到男性服用人类最大推荐 剂量（MRHD）100 毫克时这一指标的 29 倍和 42 倍时，未见致癌性小鼠服用 西地那非 18－21 个月，当剂量高达 10mg/kg 体重/天（最大耐受剂量（MTD））， 即按 mg/m2计算约为 MRHD 的 0.6 倍时，未见致癌性 西地那非在以下检测中均为阴性：细菌和中国仓鼠卵巢细胞的体外致突变实验、 体外人类淋巴细胞遗传毒实验和在体小鼠微核实验 雌性大鼠服用 36 天、雄性大鼠服用 102 天，高达 60mg/kg 体重/天的西地那非 （该剂量所达到的 AUC 值为人类男性 AUC 的 25 倍以上），未见生殖毒性 健康志愿者单剂口服西地那非 100 毫克后，精子的活动力和形态未受影响 致畸性、胚胎毒性、围产期毒性和产后毒性 在器官形成阶段大鼠和家兔接受高达 200 mg/kg 体重/天西地那非，未见致畸 性、胚胎毒性或胎儿毒性的证据。

此剂量按 mg/m2计算，分别相当于一名 50 公 斤受试者 MRHD 的 20 倍和 40 倍在大鼠产前和产后的发育实验中，安全剂量 （NOAE）为 30mg/kg 体重/天，服药 36 天非妊娠大鼠在这一剂量下的 AUC 约 为人类 AUC 的 20 倍对妊娠妇女没有进行充分和严格对照的西地那非试验药代动力学】 本品口服后吸收迅速，绝对生物利用度约为 40％其药代动力学参数在推荐剂 量范围内与剂量成比例消除以肝脏代谢为主（细胞色素 P450 同功酶 3A4 途径） ，生成一有活性的代谢产物，其性质与西地那非近似细胞色素 P450 同功酶 3A4（CYP4503A4）的强效抑制剂（如红霉素、酮康唑、伊曲康唑）以及细胞色 素 P450（CYP450）的非特异性抑制物如西咪替丁与西地那非合用时，可能会导 致西地那非血浆水平升高（见“用法与用量”）西地那非及其代谢产物的消 除半衰期约为 4 小时 吸收和分布：本品吸收迅速空腹状态下口服 30 至 120 分钟 （中位值 60 分钟） 后达到血浆峰浓度（Cmax）在与高脂肪饮食 同服时，吸收速率降低，达峰时 间（Tmax）平均延迟 60 分钟，Cmax 平均下降 29％。

西地那非的平均稳态分布 容积（Vss）为 105 升，说明其在组织中有分布西地那非及其主要循环代谢产 物（N－去甲基化物）均有大约 96％与血浆蛋白结合蛋白结合率与药物总浓 度无关 据健康志愿者服药 90 分钟后精液检查的结果，可推知患者服药后精液中西地那 非的量不足服药剂量的 0.001％ 代谢和排泄：西地那非主要通过肝脏的微粒体酶细胞色素 P4503A4（主要途径） 和细胞色素 P4502C9（次要途径）清除主要循环代谢产物是西地那非的 N－去 甲基化物，后者将被进一步的代谢N－去甲基代谢产物具有与西地那非相似的 PDE 选择性，在体外，它对 PDE5的作用强度约为西地那非的 50％此代谢产物 的血浆浓度约为西地那非的 40％，故西地那非的药理作用大约有 20％来自于其 代谢产物 口服或静脉给药后，西地那非主要以代谢产物的形式从粪便中排泄（约为口服 剂量的 80％），一小部分从尿中排泄（约为口服剂量的 13％）通过人群药代动力学研究得到的患者药代动力学参数值和健康志愿者相似 特殊人群的药代动力学: 老年人：健康老年志愿者（>65 岁）的西地那非清除 率降低，游离血药浓度比年轻健康志愿者（18－45 岁）约高 40％。

肾功能不全：有轻度（肌酐清除率＝50－80 毫升/分）和中度（肌酐清除率 ＝30－49 毫升/分）肾损害的志愿受试者，单剂口服西地那非 50 毫克的药代动 力学没有改变重度肾损害（肌酐清除率 ＝2％患者报告、且试验组多于安慰剂组的不良事件不良事件 报告不良事件患者的百分比 试验组 （N＝734） 安慰剂 （N＝725） 头痛 16％ 4％ 潮红 10％ 1％ 消化不良 7％ 2％ 鼻塞 4％ 2％ 尿道感染 3％ 2％ 视觉异常* 3％ 0％ 腹泻 3％ 1％ 眩晕 2％ 1％ 皮疹 2％ 1％ *视觉异常：轻度和一过性的，主要表现为视物色淡，但也有光感增强 或视物模糊在这些试验中，只有一名患者因视觉异常而停药以下不良事件虽然发生率>2％，但试验组与安慰剂组发生率相同它们是：呼 吸道感染、背痛、流感症状和关节痛 在固定剂量试验中，消化不良（17％）和视觉异常（11％）在 100 毫克剂量组 比低剂量组常见超过推荐剂量范围时，不良事件的表现与前相似，但报告频 度增加 以下为对照临床试验中，发生率65 岁）的西地那非清除率降低（见“药代动力学：特殊人 群的药代动力学”）。

鉴于血药浓度较高可能同时增加疗效和不良事件的发生， 故起始剂量以 25 毫克为宜（见 “用法与用量”）药物相互作用】 其他药物对西地那非的作用其他药物对西地那非的作用 体外实验：本品代谢主要通过细胞色素 P4503A4（主要途径）和 2C9（次要途径） 故这些同功酶的抑制剂会降低西地那非的清除 体内试验：健康志愿者同时服用本品 50 毫克和西咪替丁（一种非特异性细胞色 素 P450 抑制剂）800 毫克，导致血浆西地那非浓度增高 56％ 当单剂西地那非 100 毫克与细胞色素 P4503A4 的特异性抑制剂红霉素（500 毫 克一日两次，共 5 天达到稳态）合用时，西地那非的药时曲线下面积（AUC）升 高 182％此外，在健康男性志愿者进行的一项研究中，当 HIV 蛋白酶抑制剂 saquinavir（另一种 CYP4503A4 抑制剂）达稳态时（1200 毫克，一日三次）， 服用单剂 100 毫克西地那非则后者的 Cmax 提高 140%，AUC 增加 210%西地那 非不影响 saquinavir 的药代动力学酮康唑和伊曲康唑等更强效的 CYP4503A4 抑制剂，上述作用可能更大临床试验的人群数据亦表明，当与 CYP4503A4 抑 制剂（如酮康唑、红霉素、西咪替丁）合用时，西地那非的清除率降低（见 “用法与用量”）。

在健康男性志愿者进行的另一项研究中，当 HIV 蛋白酶抑制剂 retonavir（为 CYP450 的高效抑制剂）。