第二章_药物的化学基础.ppt

药物的化学基础药物化学（2）药物的变质反应和生物转化n第一节 药物的变质反应n第二节 药物的生物转化一、药物的水解反应二、药物的自动氧化反应三、药物的其他变质 反应一、生物转化与药物活性二、生物转化反应的类型第一节 药物的变质反应n药物的变质反应有水解反应、氧化反应、还原反应、异构化反应、脱羧反应及聚合反应等n其中，以药物的水解反应和氧化反应最为常见一、药物的水解反应n药物的水解反应包括：盐类、酯类、酰胺类、苷类、酰肼类、酰脲类、活泼卤素化合物、缩氨、多聚糖、蛋白质、多肽等水解其中以盐类的水解、酯的水解、酰胺的水解和苷的水解较为常见n（一）药物的水解过程n1．盐类药物的水解一般情况下，盐类的水解是组成盐的离子键与水发生复分解反应，生成弱电解质（弱酸或弱碱）；当溶液中水解产生的弱酸或弱碱超过其溶解度时，则由溶液中析出强碱弱酸盐磺胺嘧啶钠（1-1）的溶液吸收空气中的二氧化碳水解后，析出磺胺嘧啶（1-2）的沉淀强酸弱碱盐盐酸地巴唑（1-3）在水溶液中受热水解后析出地巴唑（1-4 ）沉淀n2．酯类药物的水解酯类药物包括无机酸酯类、有机酸酯类及内酯类药物，均有水解性，水解产物为酸和醇。

常见的酯类药物有：三硝酸甘油酯、硝酸异戊酯、阿司匹林、阿托品、普鲁卡因、红霉素、毛果云香碱等毛果云香碱n一般情况下，酯类药物的水解反应为：酯类药物的水解反应在酸性及碱性下均可发生，且在碱性下的水解反应速度比酸性下的水解反应速度快，并能水解完全n在碱性条件下，羰基首先接受OH—的亲核加成，进而引起酰基与氧之间酰氧键的断裂，生成过渡物（1-5）由于碱能中和反应生成的羧酸，使酯类药物的水解反应平衡向右进行，水解反应可以进行到底 碱性条件下的反应机理n酯类药物的水解反应在酸性下则是可逆的：酸性条件下的反应机理n3．酰胺类药物的水解酰胺类药物是氨或胺的氮原子上的氢被酰基取代所成的羧酸衍生物，亦易水解，产物为羧酸和氨或胺常见的酰胺类药物有：巴比妥类、青霉素类、头孢菌素类、氯霉素等巴比妥n一般情况下，酰胺类药物的水解反应为：酰胺类药物的水解反应过程与酯类药物的水解反应过程相似，酸、碱亦催化酰胺类药物的水解反应n4．苷类药物的水解苷类药物如洋地黄毒苷、硫酸链霉素、卡那霉素及碘苷等均易水解，水解产物为苷元和糖如链霉素（1-6）的水解，生成链霉胍（1-7）和链霉双糖胺（1-8），后者再进一步水解成链霉糖（1-9）和N-甲基葡萄糖胺（1-10）。

n5．其他类型药物的水解有机药物除了上述几种结构类型易水解外，尚有一些其他易水解的基团如含酰肼结构的异烟肼、含磺酰脲结构的甲苯磺丁脲、含活泼卤素结构的环磷酰胺、含肟类结构的碘解磷定、含腙类结构的利福霉素、含多糖结构的阿米卡星以及含多肽结构的胰岛素等等，均可在一定条件下发生水解反应环磷酰胺甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲碘解磷定碘解磷定n（二）影响药物水解的结构因素n1．药物化学结构的电子效应对水解速度的影响酯类药物的水解反应是通过酰氧键的断裂而进行的，所以水解反应的速度取决于羰基碳原子的电子云密度如果药物分子中的取代基能够使羰基碳原子的电子云密度降低（吸电子基），则水解速度增快；如果药物分子中的取代基能够使羰基碳原子的电子云密度增加（推电子基），则水解速度降低n酰胺类药物的水解反应与酯类药物的水解反应相似，但酯类药物（1-11）的水解反应速度比相应的酰胺类药物（1-12）的水解反应快n酯类药物结构中的氧原子的电负性比酰胺类药物结构中的氮原子的电负性大，故甲氧基的吸电子能力比氨基强，诱导效应的结果使酯类药物比酰胺类药物水解反应速度快n二者均存在p-π共轭效应，但氨基的给电子共轭能力比甲氧基大，所以共轭效应的结果也使酯类药物比酰胺类药物水解反应速度快。

n2．邻助作用加速水解邻助作用是指在酰基的邻近位置有亲核基团，能引起分子内催化，使水解反应加速如阿司匹林在中性水溶液中的水解：除酚酯较容易水解以外，还由于邻位羧基负离子的邻助作用n青霉素类药物的水解除β-内酰胺环不稳定以外，还有其侧链酰基氧原子的邻助作用n3．空间位阻的掩蔽作用减慢水解速度空间位阻的掩蔽作用是指在酯类、酰胺类等药物结构中的羰基两侧具有较大空间体积的取代基，产生较强的空间掩蔽作用，减缓水解反应的速度如异丁基水杨酸（1-13）的水解速度比阿司匹林（1-14）慢10倍n盐酸哌替啶（1-15）因空间位阻的掩蔽作用使其稳定性增大盐酸利多卡因（1-16）因酰胺键的邻位有两个甲基产生空间位阻而不易水解n（三）影响药物水解的外界因素n影响药物水解的外界因素很多，主要有水分、溶液的酸碱性、温度、重金属离子等n1．水分的影响 n一般情况下，易水解的药物应尽量考虑制成固体制剂使用，如片剂、糖衣片及胶囊剂等.n若要制成溶液剂一定要考虑防止水解的措施或制成粉针剂临用前稀释，如青霉素钠、环磷酰胺等极易水解的药物即制成粉针剂，并严格控制粉针剂的含水量n易水解的药物在贮存时与潮湿的空气接触即会发生水解，如阿司匹林在不同的相对湿度下保存六个月，其水解程度各不相同，且阿司匹林结晶越细（目数越大），相对湿度越大，接触湿空气越多，药物水解率越大（见表1-1）。

表1-1 阿司匹林在不同湿度下的水解率 阿司匹林 结晶颗粒大小（目 ）空气的相对湿度42%59%84%20～500.0730.0810.16250～1000.0760.0890.206100～2000.0830.1050.589n2．溶液酸碱性的影响药物溶液的酸碱性对药物的水解影响很大，常见的酯类、酰胺类和苷类药物的水解均受溶液pH值的影响，酸和碱均可以催化水解反应一般情况下，溶液的pH值增大，药物的水解反应速度加快（见表1-2）表1-2 溶液的pH值对盐酸普鲁卡因水解速率的影响（100℃，30分钟）pH345.66.5水解率（%）01.55.818.4～19因此，为了防止或延缓药物的水解，通常将药物溶液的酸碱度调节因此，为了防止或延缓药物的水解，通常将药物溶液的酸碱度调节 至水解反应速度最小的至水解反应速度最小的pHpH值，通常将此值，通常将此pHpH值称为值称为稳定稳定pHpH值值n3．温度的影响一般的实验规律为温度每升高10℃，反应速度增加2～4倍药物的水解反应速度也遵循这一规律，温度升高，药物的水解反应速度加快所以在药物的生产和贮存时要注意控制温度，防止温度升高加快水解1)制备半合成青霉素类药物时，进行的酰化反应宜在低温条件下进行，防止β-内酰胺环的水解。

2)注射剂在加热灭菌时应考虑药物的稳定性而选择合适的灭菌温度和时间n4．重金属离子的影响一些重金属离子（如Cu2+、Fe3+、Zn2+等）可以促使药物（青霉素钠、维生素C等）发生水解，为了避免重金属离子对水解反应的催化作用，常加入金属离子配合剂乙二胺四醋酸二钠（EDTA-2Na）EDTAEDTA二、药物的自动氧化反应化学氧化反应自动氧化反应n（一）药物的自动氧化过程n药物的自动氧化反应是指药物在贮存过程中遇空气中的氧自发引起的游离基链式反应n第一步常为C-H、O-H、N-H、S-H键的断裂，断裂分为均裂自动氧化和异裂自动氧化二种一般认为C-H键易发生均裂自动氧化，生成烃基自由基和氢自由基；而O-H、N-H、S-H键常发生异裂自动氧化，生成H+、O2-、N3-、S2-等离子n（二）具有自动氧化反应的官能团类型n具有自动氧化反应的官能团类型主要有下列几类： n1．碳碳双键如含不饱和双键的亚油酸（1-17）、维生素A（1-18）等具有碳碳双键的药物易被氧化成环氧化合物n2．酚羟基含有酚羟基结构的药物均易被氧化，含酚羟基数目越多，越易被氧化在碱性条件下更易被氧化，氧化产物多为有色的醌类化合物n常见的含酚羟基的药物有：苯酚、甲酚、间苯三酚、水杨酸钠、肾上腺素、对氨基水杨酸钠、盐酸吗啡、维生素E等。

n若酚类药物苯环上引入供电子基团，使羟基氧原子上的电子云密度增大，则氧化易于进行；反之，苯环上引入吸电子基团时，使羟基氧原子上的电子云密度减小，氧化速度减慢如苯酚（1-19）比对羟基苯甲酸（1-20）易于氧化即为后者分子结构中存在羧基的吸电子结果n3．芳伯氨基含芳伯氨基结构的药物易被氧化成有色的醌型化合物、偶氮化合物和氧化偶氮化合物常见的含芳伯氨基的药物有盐酸普鲁卡因、磺胺类药物等普鲁卡因n4．巯基脂肪或芳香巯基都具有还原性，由于硫原子的电负性小于氧，易给出电子，故巯基比酚羟基或醇羟基易于氧化生成二硫化物常见的含巯基结构的药物有：二巯基丙醇、二巯基丁二钠、二巯基丙磺酸钠、巯基嘌呤、丙基硫氧嘧啶和半胱氨酸等n5．其他类醛类药物能被氧化生成相应的羧酸如硫酸链霉素、吡哆醛、葡萄糖等醇羟基一般情况下还原性较弱，但连烯二醇结构（1-21）或α-羟基β-氨基结构（1-22）的还原性增强，如维生素C（1-23）和盐酸麻黄碱（1-24）因分别含有连烯二醇结构和α-羟基β-氨基结构，所以均易被氧化n含杂环结构的药物的还原性由于所含母核和取代基各不相同，所以氧化反应比较复杂含吡啶杂环结构的药物（1-25）在遇光时即可氧化变色。

n呋喃类药物（1-26）在空气中易水解氧化成黑色聚合物n（三）药物的化学结构对自动氧化的影响n1．在不同的化学结构中，C-H键的离解能不同一般情况下，C-H键的离解能越小，越易均裂成自由基，也越易发生自动氧化表1-3 几种C-H键的离解能（KJ/mol）C-H键离解能C-H键离解能405.46334.40392.92313.50392.92309.32376.20309.30355.30309.32n均裂自动氧化的活性顺序依次为：醛基C-H键≥αC-H键＞叔C-H键＞仲C-H键＞伯C-H键n（四）外界因素对药物自动氧化的影响n影响药物自动氧化的外界因素有氧、光、金属离子、温度和溶液酸碱性等n1．氧的影响氧是药物发生自动氧化的必要条件，故能够发生自动氧化的药物在其生产及贮存过程中应尽可能的避免接触氧气如将药物的盛器充入惰性气体、尽量装满容器、排除容器内残留的空气及溶剂中的氧、加入抗氧剂等是防止药物发生自动氧化通常采用的方法n抗氧剂应选择比药物的还原性更强而且应该是无毒、无害、不影响药物正常发挥疗效的物质由于抗氧剂的还原性比药物强，所以可避免或延缓药物的氧化变质n常用的抗氧剂按溶解性能分为水溶性和脂溶性，常用的水溶性抗氧剂有亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素C等；常用的脂溶性抗氧剂有没食子酸丙酯、氢醌、二叔丁基对甲苯酚、维生素E等。

n2．光的影响日光由不同波长的光线组成，而不同波长的光线促进化学反应发生的能力也不同其中波长小于420nm的紫外光能量强，促进化学反应发生的能力也最强可见光有一定的作用，红色光线作用最弱光线能催化药物的自动氧化主要是光能使氧分子由基态变为激发态，成为活性氧，促进自由基的形成，完成药物的均裂和异裂自动氧化n药物对光的敏感程度与结构有关一般情况下，结构中有酚羟基、共轭双键、吩噻嗪环等易受光线的影响而氧化变质，如苯酚、甲酚、肾上腺素、盐酸氯丙嗪及维生素B2注射剂等均遇光极易氧化变色所以，一般情况下，为了避免药物受光的影响而发生自动氧化，可将药物贮存于棕色玻璃容器或避光容器中n3．金属离子的影响金属离子主要来自原料、辅料、容器、溶剂，以微量杂质的形式存在于药物之中常见的有Cu2+、Fe3+、Pb2+、Mn2+等，这些金属离子对药物的自动氧化起催化作用为避免金属离子对药物自动氧化的影响，常在药物中加入适量的金属配合剂乙二胺四醋酸二钠（EDTA-2Na），增加药物的稳定性n4．温度的影响化学反应速度受温度的影响很大，一般是温度升高，化学反应速度加快因此易发生自动氧化的药物在制备及贮存过程中应选择适当的温度条件以防止自动氧化反应的发生。

三、药物的其他变质反应n（一）药物的异构化反应n异构化主要指立体化学构型不同的异构现象分为光学异构和几何异构两种，光学异构化又可分为外消旋化和差向异构化光学异构化对药物的疗效有很大的影。