药物合成反应课件第二章烃化反应.ppt

第二章 烃化反应Hydrocarbylation Reaction 定义定义：：有机物分子中有机物分子中C C、、 N N、、 O O被烃基取代的反应被烃基取代的反应烃基： 饱和 、不饱和 、 脂肪 、芳香 分类分类 1 1）按形成键的形式分类）按形成键的形式分类C-OH（醇或酚羟基） 变为-OR醚 C-N(NH3) 变为伯、仲、叔胺C-C 分类分类 2 2）按反应历程分类）按反应历程分类 SN1 SN2 亲电取代分类分类 3 3）按烃化剂的种类分类）按烃化剂的种类分类卤代烷 ： RX 最常用硫酸酯、 磺酸酯 醇 烯烃 环氧烷：发生羟乙基化 CH2N2：很好的重氮化试剂羰基化合物: 缩合 应应 用用 丁卡因药效为普鲁卡因的10倍学学 习习 重重 点点氧原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应 用范围氮原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应 用范围伯胺的制备方法芳烃的C-烃化（F-C反应)历程、特点及影响因素 烯丙位、苄位、活性亚甲基化合物的C-烃化的反应 历程及影响因素第一节氧原子上的烃化反应第一节氧原子上的烃化反应一 醇的O-烃化 1 卤代烷为烃化剂 2 磺酸酯 3 环氧乙烷类作烃化剂 4 烯烃作为烃化剂 5 醇作为烃化剂 6 其它烃化剂 二 酚的O-烃化 1 烃化剂 2 多元酚的选择性烃化 1 1 卤代烷为烃化剂：卤代烷为烃化剂：第一节第一节氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应一一醇的醇的O-O-烃化烃化通式Williamson 醚合成方法结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚1 1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚反应机理：SN1第一节第一节氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应一一醇的醇的O-O-烃化烃化1 1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚 反应机理：SN2第一节第一节氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应一一醇的醇的O-O-烃化烃化伯卤代烷伯卤代烷RCHRCH2 2X X按按SNSN2历程历程 随着与随着与X X相连的相连的C C的取代基数目的取代基数目 的增加越趋向的增加越趋向SN1SN11 1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚第一节第一节氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应一一醇的醇的O-O-烃化烃化例如：伯醇在弱碱存在下与氯代三苯基甲烷反应，属SN1机理，α-葡萄糖甲苷的6-羟基三苯甲基化。

OOHHOHO HOOMeOMeHOHOHOOCPh3OPh3CCl/Et2O/DMAP/DMFrt,12h1 1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚第一节第一节氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应一一醇的醇的O-O-烃化烃化例如：二叔丁醚的制备 由于叔丁醇钾是强碱，位阻大，不能对卤代叔丁烷SN1反应，而发生E2消除因而常用叔丁醇与氯代叔丁烷在有位阻的碱存在下反应按SN1进行，可得到二叔丁醚，i-Pr2NEt是缚酸剂C t-Bu + t-BuOH+(t-Bu)2OH+(t-Bu)2O+i-Pr2NEtH+-70℃t-BuClSbF5/SO2ClF[t-Bu ]+t-BuOBu-t 100％t-BuOH/i-PrNEt -80-0℃C O-C ClC Cl+SbF5无法实现SN21 1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚 影响因素 a. RX的影响 第一节第一节氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应一一醇的醇的O-O-烃化烃化1 1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚 影响因素 a. RX的影响 第一节第一节氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应一一醇的醇的O-O-烃化烃化1 1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚 影响因素 b. 醇的影响第一节第一节氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应一一醇的醇的O-O-烃化烃化1 1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚 影响因素 c. 催化剂 d. 溶剂影响 催化剂:溶剂: 过量醇 （即是溶质又是溶剂） 第一节第一节氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应一一醇的醇的O-O-烃化烃化1 1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚副反应:消除反应 第一节第一节氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应一一醇的醇的O-O-烃化烃化1 1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚副反应: 消除反应 第一节第一节氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应一一醇的醇的O-O-烃化烃化2 2 磺酸酯类为烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基磺酸酯类为烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基第一节第一节氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应一一醇的醇的O-O-烃化烃化2 2 磺酸酯类为烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基磺酸酯类为烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基第一节第一节氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应一一醇的醇的O-O-烃化烃化Me MeCO+HO CH2 HO CH2Me OCH2 Me OCH2C缩酮3 3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应） 第一节第一节氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应一一醇的醇的O-O-烃化烃化 反应机理：a 酸催化 R为供电子基或苯，在a处断裂 R为吸电子基得b处断裂产物CH HCR HOCH HCRHHObNuCR HCH2-OH+H+ CH HCR HHONua abRCH-CH2OH+3 3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应） 第一节第一节氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应一一醇的醇的O-O-烃化烃化 反应机理：b 碱催化SN2 双分子亲核取代，开环单一，立体 位阻原因为主，反应发生在取代较少的 碳原子上 R-CH-CH2OR-CH-CHOR'ORCHCH2OR'OR'O RCHCH2OR'OH+R'OR'OH3 3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应） 第一节第一节氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应一一醇的醇的O-O-烃化烃化 实例4 4 烯烃作为烃化剂烯烃作为烃化剂醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。

烯烃结构中若无极性基团存在， 反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，才能反应吸电子基： 实例：第一节第一节氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应一一醇的醇的O-O-烃化烃化5 5 醇作为烃化剂醇作为烃化剂 6 6 其它烃化剂其它烃化剂醇：通常加酸作催化剂，如 H2SO4、H3PO4、TsOH、 HCl气体第一节第一节氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应一一醇的醇的O-O-烃化烃化其它烃化剂其它烃化剂：：第一节第一节氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应二、醇、酚羟基的保护二、醇、酚羟基的保护理想的保护基的要求是：① 引入保护基的试剂应易得，稳定无毒；② 保护基不带有或不引入手性中心；③ 保护基在整个反应中是稳定的；④ 保护基的引入及脱除，吸收是定量的第一节第一节氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应二、醇、酚羟基的保护二、醇、酚羟基的保护4 、 苄醚保护基 6 、甲氧甲醚（甲缩醛）保护基1 、甲醚保护基2 、叔丁醚保护基3 、烯丙醚保护基5 、三芳基甲醚保护基7 、甲氧乙氧甲醚保护基8 、四氢吡喃醚保护基第一节第一节氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应二、醇、酚羟基的保护二、醇、酚羟基的保护1.甲醚保护基 酚甲醚对一般酸、碱、亲核试剂、氧化剂 和还原剂是稳定的。

①氢卤酸回流脱保护基，条件比较剧烈，只有当分子中其他 部分没有敏感基因时才较适宜第一节第一节氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应二、醇、酚羟基的保护二、醇、酚羟基的保护②吡啶盐酸盐熔融 脱烷基效果好，但能带来其他结构或 立体化学上的变化 第一节第一节氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应二、醇、酚羟基的保护二、醇、酚羟基的保护③三溴化硼的脱甲基 作用较强，而条件又较缓和，反 应可在室温或低于室温下，加惰性试剂（如戊烷、苯或二 氯甲烷 ）进行，一般在脱甲基时不伴随其他反应反应机理如下： ArOMe + BBr3Ar O MeBBr2+BrArOBBr2 + MeBrArOBBr2 + 3H2OArOH + H3BO3 + 2HBr特点：三氯化硼能选择性的对羰基邻位的甲氧基脱除保护， 而对间位甲氧基则无影响第一节第一节氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应二、醇、酚羟基的保护二、醇、酚羟基的保护第一节第一节氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应二、醇、酚羟基的保护二、醇、酚羟基的保护④三溴化铝及三氯化铝脱甲醚 可以选择性地断裂羰基的 邻及对位或相当于迫位的甲氧基团三碘化铝/乙硫醇，可在室温或更低温度，在几分钟 内脱除甲基。

第一节第一节氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应二、醇、酚羟基的保护二、醇、酚羟基的保护2、 叔丁醚保护基 叔丁醚对碱及催化氢化是稳定的，但 对酸敏感三氟醋酸在室温下处理.BrClClNNBrt-BuOOBu-tNNLit-BuOOBu-tNNNNOHHO BrPOCl3/PCl3t-BuOH/NaH (83%)n-BuLi(39)(40)第一节第一节氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应二、醇、酚羟基的保护二、醇、酚羟基的保护NNOBu-tt-BuO Li (40) +(41)CHOO O O OPh Pht-BuOOBu-tNNPhPhOOOO+OHOH O OOOPh PhNNOBu-tt-BuO(43) (37%)(42) (25%)HNNHOHO OHOOHO +NHHNOHO OHOOHO(44) (40%)(45) (27%)HCl/MeOHHCl/EtOH△ ，40sec△，40sec(44) + (45)(12%) (76%)第一节第一节氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应二、醇、酚羟基的保护二、醇、酚羟基的保护3.烯丙醚保护基 烯丙醚在中等酸性及碱性条件下是稳定.①在强碱条件下（叔丁醇钾DMSO，100℃）能转变成异构的烯 醚。

烯醚很容易被酸水解，或在中性条件下用氯化汞处理断开 ②用过渡金属试剂Rh可在缓和条件下选择性脱去烯丙基，而不 影响分子中存在的其他烷基醚、芳醚、酯及许多常见官能团第一节第一节氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应二、醇、酚羟基的保护二、醇、酚羟基的保护4.苄醚保护基 苄基广泛用于保护糖类及氨基酸中的醇羟 基也是酚常用的保护基苄醚常常是结晶性固体，它对 碱、某些亲核试剂及氧化剂、氢化铝钾是稳定的对于通 常用于脱去异亚丙基及亚苄基，以及将甲苷变为游离糖的 酸性水解条件也是稳定的.它在中性溶液和室温条件下催化氢解 第一节第一节氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应二、醇、酚羟基的保护二、醇、酚羟基的保护5.三芳基甲醚保护基 三苯甲基广泛应用于保护糖、核苷及 甘油酯中的伯醇基，但在甾类化学中用得较少它特别适用 于选择性封锁多元醇中的伯醇基对碱及其他亲核性试剂是 稳定的 CH2OTrCHOHCH2ORR=H R=TrNHNOHO OHTrOOO(54)Tr=Ph3C_在酸性条件下，则不稳定。