附件1：修订后的江苏恩华药业集团有限公司的“盐酸齐拉西酮胶.docx

附件3 ：修订后的重庆圣华曦药业“甲磺酸齐拉西酮注射液”说明书样稿核准日期：修改日期：甲磺酸齐拉西酮注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警示语与痴呆有关的老年精神病患者死亡率增加与痴呆有关的老年精神病患者服用非典型抗精神病药物后死亡率有增加的风险在此类患者完成的17个安慰剂对照试验（众数疗程约为10周）中，非典型抗精神病药物导致死亡的风险是安慰剂的1.6-1.7倍；在为期10周的对照试验中，药物治疗患者的死亡率约为4.5％，安慰剂约为2.6％尽管死亡原因各不相同，主要的致死原因包括心血管疾病（如，心衰和猝死）和感染（如，肺炎）齐拉西酮未批准用于治疗痴呆相关的精神病药品名称】通用名：甲磺酸齐拉西酮注射液 商品名：力复君安英文名：Ziprasidone Mesylate injection汉语拼音：Jiahuangsuan Qilaxitong Zhusheye【成份】 本品主要成份为：甲磺酸齐拉西酮，其化学名称为: 5-[2-[4-（1，2-苯并异噻唑-3-基）-1-哌嗪基]-乙基]-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮甲磺酸盐其结构式为：分子式：C21H21ClN4O4S· CH3SO3H分子量：509.04【性状】本品为浅黄色澄明溶液。

适应症】 本品适用于治疗精神分裂症患者急性激越症状规格】1ml:10mg(按齐拉西酮计)【用法用量】肌肉注射：推荐剂量为每日10－20mg，最大剂量为每日40mg；如果每次注射10mg（一支），可每隔2小时注射一次；如果每次注射20mg（二支），可每隔4小时注射一次尚未研究连续肌肉注射3天以上的疗效和安全性，如需长期治疗，应尽快改用口服盐酸齐拉西酮片由于没有评价精神病患者口服齐拉西酮后再肌注齐拉西酮的安全性，不推荐患者既口服又肌注齐拉西酮老年患者、肝功能或者肾功能损伤患者肌肉注射齐拉西酮的安全性尚未进行系统评价肾功能损伤患者宜慎用但不需根据性别和种族调整剂量不良反应】国外上市前临床试验报道，肌注齐拉西酮急性治疗期间，不良反应类型和发生率≥1%见下表肌注齐拉西酮最常见的不良反应（发生率≥5%）为头痛（13%），恶心（12%）和嗜眠（20%）表：短期试验中肌注固定剂量齐拉西酮产生的不良反应报告不良反应的患者百分率全身系统/不良反应齐拉西酮2mg（N=92）齐拉西酮10mg（N=63）齐拉西酮20mg（N=41）全身　　　头痛3 135　　　注射部位疼痛987　　　无力200　　　腹痛020　　　感冒综合征100　　　背痛100心血管系统　　　立位低血压005　　　高血压200　　　心动过缓002　　　血管舒张100消化系统　　　恶心4812　　　直肠出血002　　　腹泻330　　　呕吐030　　　消化不良132　　　厌食020　　　便秘002　　　牙痛100　　　口干100神经系统　　　头晕3310　　　焦虑200　　　失眠300　　　嗜睡8820　　　静坐不能020　　　激越220　　　锥体外系综合征200　　　张力过强100齿轮样强直100　　　感觉异常020　　　人格障碍020　　　精神病100　　　语言障碍020呼吸系统　　　鼻炎100皮肤及附属结构　　　疖病020　　　出汗002泌尿生殖系统　　　痛经020　　　阴茎异常勃起100上市后的使用中观察到的其他不良反应上市后报告的、未在上面介绍的不良反应包括下面这些不良反应，根据发生率的定义，属于罕见不良反应（并且尚未确定与齐拉西酮治疗的因果关系）：心脏疾病：心动过速、尖端扭转型室性心律失常（同时有很多混杂因素-参见注意事项）。

生殖系统和乳腺疾病：溢乳；神经系统疾病：精神抑制药恶性综合征；精神疾病：失眠；皮肤及皮下组织疾病：过敏性反应、皮疹；血管疾病：体位性低血压在中国进行的验证性临床研究中，经判断与齐拉西酮相关的不良事件共43例（98例次），主要为嗜睡、心动过速、活动减少、头昏、震颤和静坐不能、肌强直受试患者的呼吸、心率、血压等生命体征无明显变化，血、尿常规、肝功能、肾功能观察到部分患者血象（白细胞升高）、肝功能（转氨酶）、血糖、甘油三酯、乳酸脱氢酶、CK表现出升高趋势，但经研究者判断临床意义不大心电图异常改变齐拉西酮试验组出现16例，其中ST段降低2例，未采取措施，一例缓解，1例继续存在；QT间期延长1例，因失访而不知道结局禁忌】1.QT间期延长齐拉西酮剂量依赖性延长QT间期，并且已经证实一些延长QT间期的药物与致死性心律不齐有关具有QT间期延长病史的患者（包括先天性长QT间期综合征）、近期出现急性心肌梗塞的患者和非代偿性心衰的患者禁用齐拉西酮齐拉西酮禁忌与在药效学方面能够延长QT间期的药物、或者在处方信息中禁忌用于QTc间期延长患者的药物、以及有黑框警告慎重用于QTc间期延长患者的药物合用齐拉西酮不应与多非利特、索他洛尔、奎尼丁、其他Ia 和 III 类抗心律失常药、美索达嗪、硫利达嗪、氯丙嗪、氟派利多、匹莫齐特、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、卤泛群、甲氟喹、喷他脒、三氧化砷、左醋美沙朵（levomethadyl acetate）、甲磺酸多拉司琼、丙丁酚和他克莫司等合用。

2.对本品过敏的患者禁用注意事项】1.与痴呆有关的老年精神病患者死亡率增加与安慰剂相比，与痴呆有关的老年精神病患者服用非典型抗精神病药物后死亡率有增加的风险齐拉西酮未批准用于治疗痴呆相关的精神病（见警示语）2.齐拉西酮治疗引起QTc延长，比四种对照药物（利培酮、奥氮平、喹硫平和氟哌啶醇）对QTc的影响长约9-14毫秒，但是比硫利哒嗪约短14毫秒一些能延长QT/QTc间期的药物被认为与尖端扭转型室性心律失常（torsade de pointes）的发生及猝死有关QT/QTc间期延长与尖端扭转型室性心律失常的关系在QT/QTc间期增加幅度较大时（增加幅度超过20毫秒）比较明确，但是QT/QTc间期延长幅度较小时，也会增加尖端扭转型室性心律失常的发生风险，或者在一些易感个体增强其发生的风险，比如有低钾血症、低镁血症或遗传易感个体尽管在上市前临床研究中，患者服用推荐剂量齐拉西酮尚未出现尖端扭转型室性心律失常（torsade de pointes），但因经验太少，尚不能排除其潜在的风险与其他几种抗精神病药相比，齐拉西酮延长QTc间期的作用较强，增加了治疗过程中猝死的风险这种可能性在选择治疗药物时应予以高度重视。

3.低血钾或低血镁能增加QT延长和心律不齐的风险低血钾/镁的患者在治疗前应补充电解质齐拉西酮治疗期间又服用利尿剂的患者，应定期监测血清电解质有严重心血管疾病病史的患者，如QT间期延长、近期内的急性心肌梗塞、失代偿性心衰或者心律失常的患者，应避免接受齐拉西酮治疗如果发现患者出现了持续性QTc >500 毫秒，应停用齐拉西酮4.服用齐拉西酮后出现了提示有尖端扭转型室性心律失常发生的症状（如头晕、心悸、昏厥等）的患者，医生应用Holter监测法对患者作进一步评价5.恶性综合征（NMS）已经有报道抗精神病药治疗可以诱发一组致死性的复合症状群，统一命名为“恶性综合征”（NMS）NMS的临床症状为：高热、肌僵、精神状态改变和植物神经系统功能紊乱（如：脉博不规律和血压不稳、心动过速、出汗和心律失常）；其他体征包括：肌酐磷酸酶升高、蛋白尿和急性肾衰应用齐拉西酮也有发生NMS的可能，NMS的处理包括：（1）一旦发生应立即停止抗精神病药以及其他非必须使用的药物治疗；（2）并进行相应对症支持治疗和密切监测；（3）如果合并其他严重躯体疾病，应当采取特殊的治疗措施积极治疗目前对于NMS尚无公认的特效治疗方法如患者恢复后需要再次使用抗精神病药物，应慎重考虑选择适当的抗精神病药治疗。

须对患者情况进行密切监测，因有报道有复发NMS的可能6.迟发性运动障碍（TD）使用齐拉西酮时应采取尽可能减少TD发生的给药方式如果用齐拉西酮治疗的患者出现迟发性运动障碍的症状或体征，应考虑停药；但有些患者即使出现该症状，仍需要继续服用齐拉西酮治疗7. 高血糖和II型糖尿病服用非典型抗精神病药物的患者已报道出现高血糖症，使用齐拉西酮的患者尚无高血糖症和糖尿病的报道但是尚不清楚齐拉西酮无此不良反应报道是否仅与临床使用尚少有关8.皮疹：在齐拉西酮的上市前试验中，约5%的患者出现皮疹/荨麻疹，因此停药的患者约为1/6皮疹的发生率与齐拉西酮的剂量有关，但是也可能是因为患者较长时间接受高剂量药物治疗的缘故几例皮疹患者，出现了相关的全身症状和体征，如WBCs计数增加绝大多数患者用抗组胺药、类固醇或停药等辅助措施就能迅速改善症状出现不能确定病因的皮疹时，应停用齐拉西酮9.体位性低血压：齐拉西酮可能引起一些患者发生体位性低血压，出现头晕、心动过速、昏厥等，特别是在用药初期和剂量调整期这可能与齐拉西酮的α1－肾上腺素拮抗剂特性有关齐拉西酮诱发昏厥的发生率为0.6%有心血管病史（心肌梗塞、缺血性心脏病、心衰或传导异常）、脑血管病史或易于出现低血压的躯体疾病病史（脱水、血容量不足和服用抗高血压药）的患者应慎用齐拉西酮。

10.癫痫：临床试验期间，齐拉西酮诱发癫痫的发生率为0.4%造成癫痫的原因十分复杂，和其他抗精神病药一样，有癫痫病史或癫痫发生阈值降低（如阿尔茨海默病，即早老性痴呆）的患者应慎用齐拉西酮在65岁以上的人群中，患有癫痫发生阈值降低的疾病比较普遍11.吞咽困难：食管运动异常和误吸均可能与服用抗精神病药有关有吸入性肺炎风险的患者，应慎用齐拉西酮和其他抗精神病药12.高催乳素血症：与其他多巴胺D2受体拮抗剂一样，齐拉西酮能升高人体内催乳素水平约1/3的人患乳腺癌可能是催乳素依赖性的，确诊为乳腺癌的患者应慎重考虑是否服用齐拉西酮截至目前的临床研究和流行病学研究表明，长期服用齐拉西酮与精神病人肿瘤的发生无关现有的资料太少，还不适宜作出最后的结论13.潜在损害认知和运动功能：齐拉西酮最常见的不良反应为嗜睡在4－6周安慰剂对照试验中，齐拉西酮和安慰剂组嗜睡的发生率分别为14%和7%在短期临床试验中，因嗜睡导致脱落的患者比例为0.3%服药期间患者应谨慎从事需要精神支配的活动，如驾驶机动运输工具或驾驶具有危险性的机械，直到有理由确认，齐拉西酮治疗不会对上述活动产生不良影响为止14.阴茎异常勃起：上市前的资料中仅1例患者出现阴茎异常勃起。

阴茎异常勃起与齐拉西酮之间的关系尚未确定具有α－肾上腺素能受体阻断作用的药物能诱发阴茎异常勃起，本品可能具有诱发阴茎异常勃起的作用15. 体温调节：尽管上市前没有齐拉西酮影响体温调节功能的报道，但由于抗精神病药具有干扰体温调节中枢的能力，建议如果患者患有导致体温升高的状况时，如。