药物分析课件（杂环）.ppt

第八章 杂环类药物的分析,杂环化合物：指组成环的原子，除碳原子外，还有杂原子的有机化合物 杂环：指由碳原子及非碳原子构成的环状结构，环中的非碳原子称为杂原子（N、O、S）生物碱、维生素、抗生素等呋喃类、吡唑酮、吡啶及哌啶类、吩噻嗪类、苯并二氮杂 类,,杂环类药物分析,吡啶类药物的分析 吩噻嗪类药物的分析 苯并二氮杂 类药物的分析,第一节 吡啶类药物的分析,结构与性质 鉴别试验 异烟肼中游离肼的检查 含量测定,一、结构与性质,典型药物的结构（祥见P195表8-1）•H2O异烟肼 尼可刹米 异烟腙isoniazid nikethamide ftivazide,,,主要化学性质,1. 弱碱性母核吡啶环上的氮 碱性氮(pKb 8.8)[水中]尼可刹米 吡啶环位酰胺基取代 碱 水解 二乙胺2. 还原性异烟肼 吡啶环 位酰肼取代 较强还原性3. 吡啶环的特性 开环反应吡啶环 、 ´ 位未取代 ；  、  位羧基衍生物取代,,,,,,,,,二、鉴别试验,吡啶环的开环反应 酰肼基团的反应 二氢吡啶的解离反应 形成沉淀的反应 分解反应 紫外分光光度法、红外分光光度法,（一）吡啶环的开环反应,1. 戊烯二醛反应(König反应)CNBr 2H2O +NH2CN+HBr尼可刹米 溴化氰 戊烯二醛+2芳伯胺 戊烯二醛衍生物 （黄色）用于异烟肼鉴别时，先用KMnO4或溴水氧化异烟酸,,,,吡啶环的开环反应,2. 二硝基氯苯反应(Vongerichten 反应)(无水条件) 吡啶；衍生物 + 2,4-二硝基氯苯 混合共热或热至熔融加醇制KOH溶液溶解残渣紫红色NaOH+ OH-,,,,(二)酰肼基团的反应,1.还原反应异烟肼 加水溶解 加氨制硝酸银试液 黑色浑浊; N2 ; 金属银; 试管壁上银镜 + AgNO3 + H2O  + +HNO3NH2 – NH2 + 4AgNO3 4Ag + N2  + 4HNO3 + SeO2 + N2  + Se(红色) + H2O亚硒酸,,,,,,酰肼基团的反应,2. 缩合反应异烟肼 + 芳醛 腙 结晶 测熔点(香草醛; 对二甲氨基苯甲醛; 水杨醛) 228~231°C– H2O+ 香草醛 异烟腙(黄色结晶),,,,,,异烟肼 + 1,2-奈醌-4-磺酸 碱性介质缩合显红色(— NH2 ; — CH2—)+ +3NaOH +Na2SO3 +3 H2O,,,(三)形成沉淀的反应,吡啶环 + 重金属盐类;苦味酸 沉淀 例: 尼可刹米+ CuSO4 , NH4SCN 草绿色配位化合物沉淀2 + CuSO4 + 2NH4SCN •Cu(SCN)2  +(NH4)2SO42 异烟肼、尼可刹米 + HgCl2 白色沉淀2 + HgCl2 •HgCl2 2,,,,,,,,,,（四）二氢吡啶的解离反应,二氢吡啶类药物丙酮或甲醇溶液 与碱作用二氢吡啶环1,4氢解离p-共轭颜色变化 Ch.P 用于硝苯地平和尼群地平的鉴别,,,,(五)分解反应,尼可刹米 NaOH  试液 二乙胺臭味 使湿润的红色石蕊试纸变蓝色中国药典采用此法鉴别该药异烟肼、尼可刹米 无水碳酸钠 or氢氧化钙 脱羧降解吡啶臭味,,,,,（六）紫外、红外分光光度法,芳杂环  max, min, 鉴别注意：溶剂？ max红外吸收光谱 官能团信息 鉴别 例：硝苯地平 各国药典均采用IR鉴别,,,,,,三、有关物质检查 异烟肼中游离肼的检查,原料引入 降解产生（制备） （贮藏） 诱变剂、致癌物国内外药典规定了异烟肼及其制剂中游离肼的限量检查,,,,,异烟肼中游离肼的检查方法,薄层色谱法（中国药典）本品 加水 50mg/ml 供试品溶液硫酸肼 加水 0.20mg/ml (相当于游离肼50g) 对照溶液显色剂: 乙醇制对二甲氨基苯甲醛原理: 缩合反应  腙结果: 异烟肼 棕橙色斑点 Rf: 0.21 检出肼的灵敏度0.1 g游离肼 鲜黄色斑点 Rf: 0.30 限量: 0.02% 比浊法（JP（14））原理: 游离肼 + 水杨醛  水杨醛腙 (不溶于水) 浑浊,,,,,尼可刹米中有关物质的检查,N-乙基烟酰胺+结构不明的有关物质TLC高低浓度对比法（Ch.P;BP）供试品；对照液（1）、（2）,,二氢吡啶类药物中有关物质检查,HPLC法 硝苯地平 有关物质检查法（祥见P200-201）值得研究和参考,,四、含量测定,异烟肼的含量测定 溴酸钾法 溴量法 剩余碘量法 异烟腙及尼可刹米的含量测定 非水溶液滴定法 紫外分光光度法 硝苯地平的含量测定 气相色谱法（祥见P235） 液-质联用法（祥见P239）,（一）异烟肼的含量测定 ——依据：还原性,1. 溴酸钾法:3 + 2KBrO3 HCl 3 + 3N2  + 3H2O + 2KBr指示剂：甲基橙 （粉红色消失）反应计量关系：KBrO3 : = 2:3滴定度:每1ml的溴酸钾滴定液（0.01667mol/L）相当于3.429mg的C6H7N3O中国药典和部颁标准规定异烟肼片及其注射剂采用本法测含量,,异烟肼的含量测定,2. 溴量法: ( 中国药典1963年, 1977年版改为溴酸钾法)KBrO3 + 5KBr +6HCl 3Br2 +6KCl + 3H2O+ 2Br2 + H2O HCl +N2  + 4HBr(定量过量) 剩余: Br2 + 2KI I2 + 2KBr 碘量法I2 + 2Na2S2O3 2NaI + Na2S4O6,,,,,异烟肼的含量测定,3.剩余碘量法:+ 2I2 + 5NaHCO3 +N2+4NaI+5CO2+4H2O(定量过量)I2 + 2Na2S2O3 2NaI + Na2S4O6,,,(二)异烟腙及尼可刹米的含量测定,1.非水溶液滴定法: (异烟腙及其片剂; 尼可刹米原料)电位滴定法 结晶紫2.紫外分光光度法: (尼可刹米注射剂)=262nm, =292,,,第二节 吩噻嗪类药物的分析,结构与性质 典型药物的结构 主要化学性质 鉴别试验 紫外特征吸收和红外吸收光谱 显色反应 分解产物的反应 “有关物质”的检查(盐酸异丙嗪) 含量测定 非水溶液滴定法; 紫外分光光度法; 铈量法.,一、结构与性质,（一）典型药物的结构硫氮杂蒽母核2位碳原子取代基R´ ；10位氮原子取代基R；临床常用盐酸盐,常用的吩噻嗪类药物,盐酸氯丙嗪 盐酸异丙嗪 奋乃静 具体结构见 P212页表8-7 癸氟奋乃静 R，R´，HX 盐酸氟奋乃静 盐酸三氟拉嗪,,（二）主要理化性质,1.紫外和红外吸收光谱特征 鉴别硫氮杂蒽母核 共轭三环系统 紫外区三个吸收峰值205nm;254nm;300nm附近最强附近2位、10位取带基不同，max位移（2位卤素红移；---COCH3 紫移） 2.易氧化呈色： 鉴别(硫氮杂蒽母核中S 氧化剂 亚砜,砜) 3.与金属离子络合呈色： 药物鉴别、含量测定硫氮杂蒽母核中S 金属钯离子 有色配位化合物鉴别、含量测定具有专属性 （氧化产物无此反应）,,,,,,,,,二、鉴别试验,紫外特征吸收和红外吸收光谱max （A， ）， min鉴别实例见P212表8-7；P215图8-6 显色反应：1.氧化剂氧化显色（硫酸、硝酸、过氧化氢）鉴别实例见P216表8-82.与钯离子络合显色(原理见书) 例癸氟奋乃静 红色络合物 分解产物的反应:癸氟奋乃静 碳酸钠+碳酸钾 600°C炽灼 氟 酸性茜素锆试液 [ZrF6]2- 茜素游离(溶液红黄色),,,,,三、“有关物质”的检查 例：盐酸异丙嗪,盐酸异丙嗪结构• HCl,,,盐酸异丙嗪合成工艺,(CH3)2NH SOCl2(I) (II)+ + NaOHHCl, CH3COCH3 •HCl,,,,,,,杂质来源,强碱 亲核进攻 H2O中间体(II) 中间体 (1-二甲氨基-2-氯丙烷) (季胺离子) (2-二甲氨基碳正离子) (2-二甲基-1-丙醇)吩噻嗪母体 缩合(主) 异构体(少量)杂质,,,,,,,杂质来源,上述异构体盐酸盐 吩噻嗪母体 异丙嗪 不稳定、易氧化、分解等 分解产物TLC 高低浓度对比法检查,。