【最新word论文】三磷酸腺苷敏感性钾通道开放剂与心脏保存液【临床医学专业论文】.doc

1三磷酸腺苷敏感性钾通道开放剂与心脏保存液【关键词】 三磷酸腺苷关键词：心脏移植；心肌保护；三磷酸腺苷；钾通道开放剂20世纪 80年代以来，心脏移植在世界范围内得到广泛开展在心脏移植手术中，供心长时间缺血缺氧期间，心功能的保护和再灌注损伤的减轻与避免至关重要，直接关系着手术的成功与否目前，移植心脏冷缺血保存被限制在4~6h，其有效保存很大程度上取决于保存液和保存温度因此有必要对移植心脏保存液进行改进，提高心肌保护效果，延长供心保存时间，解决当前供心日益缺乏的矛盾三磷酸腺苷（ATP）敏感性钾通道开放剂（PCOs）是目前心肌保护效果趋于理想化研究的一个热点，其保存液有望能满足移植供心长时间（超过公认时间 5h）低温保存的有效性本文就此作一探讨1 ATP敏感性钾通道及其开放剂〖HT5SS〗ATP 敏感性钾通道（KATPC）是一种受细胞内 ATP浓度调节启闭的钾离子通道细胞内生理浓度的 ATP抑制其开放，而当细胞内 ATP浓度下降到某一水平时则被激活KATPC 存在于胰腺 β 细胞、心肌、骨骼肌、平滑肌、中枢及周围神经系统中，可能参与细胞兴奋与细胞内代谢间的信息传递，并与各种细胞功能有关如：激素分泌、血管扩张、心肌细胞动作电位平台期缩短、骨骼肌细胞兴奋性、神经递质的释放等。

PCOs是一类特异性增强细胞膜对 K+通透性的化合物主要药物有：二氮嗪（Diazoxide）, 尼可地尔(Nicorandil),阿普卡林（Aprikalim）,匹那地尔（Pinacidil）等它们能在较高浓度 ATP的情况下，促使 KATPC经过 G蛋白耦联和磷酸化途径激活，从而产生相应的生理作用2 ATP敏感性钾通道开放剂的研究现状PCOs已被大量实验证实在各种类型的心肌缺〖HT5”SS〗〖CD10〗〖HT5”H〗〖HT5SS〗血模型中具有心肌保护作用，表现为在局部或全心缺血时能够保存心室肌功能和高能磷酸化合物，减小缺血后的梗塞面积，并在缺血性预处理的保护机制中起重要作用［1］ 因而学者们开始将其应用于心肌停搏液及保存液中，引起心脏超极化停搏和延时有效的保存1993 年 Cohen等［2］认为 PCOs可使心肌细胞停留在可逆的超极化状态（一种自然的接近静息电位的静息状态） ，使心肌细胞无兴奋性，直至再灌注时冲掉 PCOs，同时使缺血期间心肌维持在最小的代谢状态，保护了细胞跨膜离子梯度、胞内的能量储备及细胞的完整性由于心肌细胞动作电位（APD）的缩短，减少了缺血期 Ca2+内流，预防 Ca2+超载，缓2解再灌注损伤；同时 PCOs有扩张冠状动脉的作用，可使停搏液分布更合理。

膜超极化接近心脏天然静息状态，使心肌缺血时间安全延长，是一种简便易行的心肌保护手段自从 Murry等［3］首次提出缺血性预处理（IPC）的保护作用，1994年 Yao等［4］研究认为 IPC与内源性腺苷释放并使 KATPC激活有关IPC对心肌的保护作用可以被 PCOs复制二者均使心脏对缺血的耐受性增强，说明KATPC开放确实有助于 IPC引起的心肌保护1997 年 Garlid等［5］首次研究发现线粒体 KATPC可能是 PCOs心肌保护作用的效应器但最近研究表明两种KATPC 都参与 IPC心肌保护作用Toyoda 等［6］研究认为线粒体 KATPC主要在缺血期间介导处理抗心肌梗死作用；而胞膜 KATPC主要参与改善心功能的恢复究竟是线粒体 KATPC还是胞膜 KATPC或者两种 KATPC 都起到心肌保护作用是目前研究的焦点此外，PCOs 与心肌缺血预处理和钙预处理关系的研究；PCOs 对心肌顿抑作用和心肌梗塞的研究；PCOs 停搏液作用机理的研究等也正在不断的深入近年来研究提出通过线粒体 KATPC分子克隆进行更深入的生物特性研究，可以更好的认识停搏液与保存液的保护作用机理，并将指导临床防治发挥重要作用。

〖HS2〗3 心脏保存液的研究现状〖HT5SS〗目前常用的心脏保存液主要有 UW液、HTK 液、Celsior 液、EuroCollins液和 STH液等根据其成分不同可分为：仿细胞内液型、仿细胞外液型、血浆类似液、载氧保存液和非体液型保存液仿细胞外液型冷停搏液保存心脏，移植后的心脏均有不同程度的心功能降低而需正性肌力药物支持；仿细胞内液型冷停搏液的极度高钾可引起心肌坏死但对其进行改良后，临床证实仿细胞内液型保存液（如 UW液）保存效果要明显优于仿细胞外液型保存液UW 液已被认为是肝、肾、胰的标准保存液UW 液对心脏的有效保存时间并未能延长至6h以上Pankaj 等［7］研究发现 UW液在中低温度下保存心脏时可引起冠状动脉血管内皮损伤，说明 UW液仍存在不少缺陷，诸如其粘度高，处理与检测不便等这就促使人们去寻求新的性价比更高的保存液Saitoh-Y 等［8］研究表明HTK液保存心脏的效果优于 UW 液，对保存和灌注期间的冠脉系统具有保护作用HTK液可减轻心肌损伤，加快心功能恢复其主要改进方面是采用了一种组胺酸/组胺酸盐的强大缓冲系统，可防止内皮细胞肿胀和抑制缺血引起的组织酸中毒此外 HTK液粘度低，易于扩散至组织间隙，也易于在短时间内使器官降温，减轻心肌损伤［9］ 。

截止 1997年底，世界上 40多个医疗中心常规应用 HTK液进行开心手术约 210,000例德国及其它欧洲移植中心应用 HTK液进行心脏移植约 400例心脏冷缺血保存 4~8h（最长为 18h）是安全的［10］ HTK 液是一种效果肯定的心肌保存液，已被成功地应用于临床，具有很好的发展前景Celsior 液是现在唯一的一种高钠低钾保存液［11］ 它能明显减轻细胞水肿，防止细胞内酸中毒，局限间质水肿，防止氧自由基损伤，提供能量合成底物等，目前在临床上仅用于心脏保存，但价格十分昂贵中药在心脏保存的应用研究近来也有报道，如陈氏等［12］对人参皂甙的研究表明：人参皂甙有促进心功能恢复的作用此外 PCOs应用于心脏保存液中的研究也甚多4 PCOs 在心脏保存液中应用的研究〖HT5SS〗Belzer 于 1988年提出，一种恰当而有效的保存液须具备以下六项要求：①使低温导致的细胞水肿减至最少；②能防止细胞内酸中毒；③能阻止3细胞间隙在灌注期间的扩大；④防止氧自由基造成的损伤；⑤提供再灌注期间产生高能磷酸化合物的底物；⑥保持细胞内环境的稳定目前临床上应用的保存液大多数是高钾去极化保存液，靠高钾产生去极化停搏并维持其静息状态。

高钾停搏液虽然可以起到良好的心肌麻痹保护作用，但尚不够理想，临床应用与基础研究均发现高钾停搏液可引起心脏收缩功能下降、传导障碍、离子跨膜流异常、细胞水肿等不良后果［13］ Chambers 等［14］研究表明心肌细胞在去极化状态下会产生“窗流” 、Na+-Ca2+交换等，启动离子泵，消耗能量，终致钙超载、血管内皮损伤等，造成心肌顿抑、缺血再灌注损伤等，对心肌保护极为不利超极化停搏是近年来心肌保护研究的焦点1996 年 Kwansong Ku等［15］在 HTK液中加入尼可地尔（Nicorandil） ，4℃保存鼠心 12h后，心功能恢复较好，心肌酶漏出较少，说明 HTK液中加入 Nicorandil后具有比 HTK 液更好地心肌保存效果Dorman等［16］实验发现：与高钾停搏液相比，加用 PCOs（Aprikalim）可以保护心肌细胞的收缩力，并减轻高钾停搏液所致的细胞内钙超载提示超极化停搏液优于去极化停搏液Lawton 等［17~19］实验比较了 Pinacidil、Nicorandil及 STH液，发现三者心脏保护效果相当但 Pinacidil组心脏的机械活动时间和电活动时间比 STH液组长，且复灌后心肌氧耗量和心肌含水量增加；而Nicorandil产生心肌停搏时间与高钾停搏液一致，且没有其它 PCOs表现出来的毒性作用。

Hoenicke 等［20］将不同浓度的 PCOs（Pinacidil）添加到 KH液中，与 UW液及 STH液对比研究结果显示 PCOs长时间保存离体心脏的效果与 STH液相同，次于 UW液然王氏等［21］研究认为在 KH液中加入 100μmol/L 的Nicorandil，其保存效果超过 STH液，达到了与 UW液相当的水平Nicorandil对心脏保护作用的机制可能是减少 Na+-Ca2+交换，降低细胞内 Ca2+浓度，减轻了钙超载值得注意的是 KH液只是一种缓冲液，没有心肌保护作用，UW 液的效果取决于其所含的多种有效物质若给 Nicorandil保存液中加入其他限制水肿、胶体和自由基清除剂等成分时，效果可能会更好PCOs 在心脏保存液中应用已成为目前研究的焦点诸多研究表明不同 PCOs以及不同浓度的 PCOs对心肌的保护作用不尽相同，PCOs 的研究还需逐步深入〖JP2〗但 PCOs对心肌的保护作用是肯定的，在心脏保存领域中的应用，是研制保存液的新途径，有望满足移植供心长时间低温保存，解决供心短缺的矛盾其优点表现在：①提供心肌代谢更理想的条件；②避免去极化时产生损伤性离子流动；③能对左室收缩功能提供明显的保护。

但其机制尚须进一步研究，更好地为临床应用提供直接证据参考文献： ［1］管玉龙,龙村. 超极化停搏液研究进展［J］.心肺血管病杂志, 2002,21（3）:189-190. ［2］Cohen NM, Wise RM, Wechsler AS, et al. Elective cardiac arrest with a hyperpolarizing adenosine triphosphate-sensitive potassium channel opener ［J］. J Thorac Cardiovasc Surg, 1993,106:317-328. ［3］Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemia myocardium ［J］. Circulation, 1986,74:1124-1136. 4［4］Yao Z, Gross GJ. Acomparison of adenosine-induced cardioprotection and ischemia preconditioning in dogs ［J］. Circulation, 1994,89:1229-1236. ［5］ Garid KD, Paucek P, Yarov-Yarovoy V, et al. Cardioprotective effect of diazoxide and its interaction with mitochondrial ATP-sensitive K+ channels. Possible mechanism of cardioprotection［J］. Circ Res, 1997,81:1072-1082. ［6］Toyoda Y, Frichs I, Parker RA, et al. Differential role of sarcolemmal and mitochondrial KATP channels in adenosine enhanced ischemic preconditioning［J］. Am J Physiol, 2000,279:H2694-2703. ［7］Pankaj M, Zdenek Slavik, Magdi Yacoub. Endothelial dysfunction caused University of Wisconsin preservation in the rat heart［J］. J Thorc Cardiovasc Surg, 1992,104(2): 1618-162。