第3讲基因-环境交互作用研究概况.doc

基因-环境交互作用研究概况南京医科大学 王守林一、概述疾病都是在致病因素的损伤与机体的抗损伤作用下，因机体稳态调节紊乱而发生的异常生命活动过程致病因素重要是来自机体内在或外在的某些因素,是引起疾病发生的必不可少的因素，像传染病那样用单一因素来解释其她疾病的发生已不能满足今天人类对致病因素的结识，许多疾病的发生是遗传因素和环境因素综合伙用的成果复杂疾病一般由多种遗传与环境因素以及它们的互相作用导致的,在人群中比较常用的，如糖尿病、肥胖症、骨质疏松症、高血压、心血管疾病、自身免疫性疾病等复杂性疾病和单基因疾病的一种最明显的区别在于，它不根据典型的孟德尔模式遗传在复杂性疾病中，诸多位点互相作用并且和环境因素一起影响疾病的形成疾病的临床表型一般是几种不同的中间表型的复合体,这些中间表型背后有不同的遗传和环境因素的作用复杂性状疾病具有如下特点：遗传模式尚未拟定、群体遗传异质性强、外显率低、多基因参与、单一基因作用单薄,同步还受一组环境因素的作用遗传因素和环境因素对复杂疾病的作用的分析措施有比较成熟和完备的理论和实践基本,但遗传因素与环境因素交互作用研究措施还不是很成熟有证据表白，诸多复杂疾病（如：肿瘤、 肥胖、 高血压等）实际是多基因与环境交互作用的共同成果，因此如何对的分析和评价基因和环境的交互作用在复杂疾病病因学上的作用就显得至关重要。

此外,对于结识和消除致病因素，对疾病的避免、诊断和治疗也具有重要意义一)遗传变异—内因遗传变异几乎与所有的疾病发生有关，基因在有序调控机制下的正常体现是健康的基本某个或某些基因的突变、缺失或调控障碍，使相应的蛋白质构造或功能发生变异,导致细胞对环境变化的应答反映失常并引起疾病发生遗传变异至少部分解释了对暴露于同样环境因素之后的这种患病危险的个体差别由遗传基本决定个体患病的危险，称为遗传易感性,而由环境因素决定个体患病的危险，称为获得易感性遗传易感性是多基因遗传中使用的一种特定概念，易感性高,患病的也许性就大；易感性低，患病的也许性就小易感性的变异像一般多基因遗传性状那样，在群体中呈正态分布一种群体中大部分个体的易感性都接近于平均值,易感性很高和很低的个体数很少当一种个体的易感性达到一定的限度后，这个个体就将患病，易感性的此限度称为阈值在一定的环境条件下,阈值即代表患病所需的致病基因的最低数量二)环境因素—外因遗传变异自身不引起疾病，但影响一种人对环境因素的易感性换句话说，疾病自身并不遗传，而是遗传对环境因素某效应的一组易感因素产生了影响,因此遗传因素可影响某疾病的发生危险这也就解释了，为什么相似环境因素影响的个体具有不同的患病风险。

三)基因-环境交互作用交互作用又称为效应修饰，它分为记录学意义上的交互作用和生物学意义的交互作用当两种或两种以上暴露因素同步存在时，其所致效应不等于它们单个作用相联合的效应时,则称因素之间存在交互作用,目前者不小于后者时称为正交互作用，阐明两种或多种因素同步存在时效应增强，其生物学意义为协同作用；但前者不不小于后者时称为负交互作用，阐明两种或多种因素同步存在时效应减少,其生物学意义为拮抗作用遗传-环境交互作用品有两层含义：不同基因型的人群中，环境暴露具有不同的患病风险；不同环境暴露的人群中,不同的基因型具有不同的患病风险,即为在携带不同的遗传易感基因型人群中，环境因素对肿瘤的效应有差别;或是在不同的环境暴露下,某易感基因型的效应有差别基因-环境交互作用是与疾病的发病机制和临床体既有关的一种客观存在的作用，在混杂被控制的状况下仍然存在一般说来, 复杂疾病的发生与发展并不能完全由遗传变异来解释，而应当理解为遗传变异和环境因素共同作用的成果；虽然是病因明确的环境性疾病如慢性苯中毒也存在遗传易感性，甚至所谓的单基因病事实上也是由于遗传因素和环境因素交互作用才发病的例如,苯丙酮尿症起因于一种遗传变异导致苯丙氨酸代谢障碍，其特性是在正常的蛋白质摄取后,苯丙氨酸累积并导致中枢神经系统的损伤。

然而，只有当遗传变异(苯丙氨酸经化酶缺少）和环境的暴露（饮食的苯丙氨酸）同步存在时,苯丙酮尿症才会发生每个基因与疾病之间也许只存在弱关联,并不存在主基因效应,这种弱效应更容易受到外部环境的影响;如果忽视了基因与环境之间的交互作用（涉及基因－基因、基因－环境的交互作用)，就无法真实、精确地描述遗传变异的效应,也就浮现了对同一种疾病易感位点的研究，在不同的研究者之间产生互相矛盾成果的现象近几年来,人们已逐渐结识到研究基因-基因、基因-环境间交互作用对精确把握复杂疾病的发生与运营机制十分有益,正如Huｎｔeｒ指出的那样[1]，研究基因－基因、基因-环境交互作用,对研究复杂疾病的遗传效应至关重要：(1)能增强记录遗传学检测措施的检查功能；(2)能更精确地估计影响复杂疾病的群体遗传效应和环境效应；(3）能更好地揭示复杂疾病的机制,并解释环境暴露是如何影响到生物信息通路的功能：(4）通过揭示环境因素的变化如何影响到生物信息通路的反映,可为疾病的避免和治疗提供全新的方略但是,迄今为止,许多疾病的遗传危险因子尚未被辨认，并且基因与其她基因、基因与环境因素之间的复杂交互作用仍未阐明为进一步描述这些因素和它们的交互作用，必须进行针对性的流行病学病因研究和临床研究。

随着对遗传变异理解的进一步，我们必然也增长对环境因素的结识最后,遗传信息必将用于制定对高危险个体和群体的合适干预方略二、研究内容(一）预测基因-环境交互作用模型环境因素和遗传因素如何互相作用从而影响发病风险，其作用机理和模式还不清晰Oｔｔmaｎ[2]提出了五种交互作用模式（图1）,基本概括了遗传和环境因素的作用状况模式A中，易感基因导致或增进了环境因素的作用，环境因素的效应在没有易感基因的作用下也可以显现，暴露效应不会由于基因型而变化，事实上这并不是一种交互作用模式B中，易感基因对个体没有直接产生效应，只是加大了环境因素的效应模式　C中，环境暴露放大了易感基因的效应,但它对个体没有直接的作用模式 D中遗传和环境因素都是疾病危险增长所必需的模式E中，遗传和环境因素对疾病均有各自的效应，如果它们同步存在,其效应将不小于或不不小于单独存在时的效应图1遗传与环境暴露之间关系的５种模型（二)评价基因-环境交互作用的相对危险度在有限的意义上，模型b、c、ｄ和ｅ涉及了基因－环境交互作用所有也许的模型组合它们的个体效应对于疾病危险、遗传和暴露有4种也许的组合:（1）有暴露效应但无遗传效应(ＲR10）；(2)有遗传效应但无暴露效应（ＲR0１）;(３）既无遗传效应也无暴露效应（RR０0）;（4)兼有遗传和暴露两者的效应（RR1１)。

如果我们把这些交互作用加入此4 种也许性,成果分别是模型b　、c　、ｄ 和ｅ　之一，各个模型所预期的交互作用如表１所示表1　在基因-环境交互作用的各个模型中所预期的相对危险度风险模型高危险基因型非高危险基因型暴露RＲ１1未暴露RR01暴露ＲＲ１0未暴露RＲ０0（a)遗传增长暴露的体现>11>１1(b)遗传加重暴露的体现>>１１＞11(c)暴露加重遗传效应>>1>111（d）遗传和暴露均为必要>１１11(e）遗传和暴露都影响危险度?？>１>11>1表达比较的危险超过1.0,＞>1表达危险明显增长在模型b、c和ｄ中,不管患病危险是以相加或相乘的刻度来衡量,交互作用总是存在的然而，模型ｅ包具有和没有交互作用两种情形并且,衡量刻度的选择将决定与否有特指的交互作用三、研究方略措施学方面,研究基因之间、基因与环境因子之间的记录交互作用的措施进展不久从研究设计类型上看，可以用于记录交互作用的设计类型有：(1)队列研究；(2)无关个体病例对照研究,涉及成组设计的病例对照研究和配比病例对照研究、两阶段病例对照研究等;（３)有关个体病例对照研究，涉及病例父妈妈对照研究、病例同胞对照研究、扩展同胞对照研究；(4)无关和有关个体的联合病例对照研究;(5)单纯病例研究;(6)双生子研究;(7)连锁分析;(8)分离分析；(9)连锁与分离的联合分析;（１０)不完全病例－对照研究。

这些措施在分析交互作用时各有优缺陷，又互相优势互补1、病例对照研究老式的病例对照研究是研究遗传-环境交互作用最常用的一种措施分析时以未携带易感基因的非暴露组为参照，OＲ为1，计算多种组合的OＲ值［5，6］这一措施一方面用于两个环境因素的交互作用研究，后来逐渐应用于遗传－环境交互作用老式的病例对照研究可以计算每一种危险因素的主效应及其交互作用效应，但在研究遗传因素或者遗传与环境交互作用时，它并不是最佳的研究措施一方面是人群分层偏倚该措施的潜在问题是当病例和对照遗传背景不同步，会由于这一混杂因素而不能对遗传作用或者遗传与环境交互作用做出对的估计当除遗传因素外的其她因素（例如,环境因素或者其她基因)导致患病，且这些因素在各个亚人群中分布也不同步,则有也许由于遗传因素与其她因素的有关而得到遗传与疾病之间的虚假关联成果二是所需样本量大评估交互作用所需的样本量一般是评估相似大小主效应所需样本量的4倍因此很难用于暴露率低或罕见基因的疾病，由于过小的暴露率会使所需样本量过大，以致无法实行三是对照组基因信息较难得到(生物样本采集困难)2、病例-病例研究又称为单纯病例研究或病例系列研究此研究措施与老式的病例对照类似,也是按与否携带易感基因将病例分为两组，有易感基因构成为新的病例组,而未携带易感基因者则为新的对照组,分析措施有计算　ＯＲ值和可信限或用多因素回归模型控制混杂。

病例-病例研究的最大长处在于不需要“无病的人”来做对照,　使研究易于实行诸多学者也从单纯病例研究设计、样本大小、检查效能等进行了有关分析与研究,觉得单纯病例研究可以作为分析基因与环境交互作用的一种较好的选择Pieｇorsｃh［7］等从理论可行性上对病例-病例研究进行了分析，觉得当人群中基因(G)与环境因素(E)互相独立,且所研究疾病发病率很低时,以病例为基本进行交互作用分析从理论是可行的,虽然没有对照组也可以估计Ｇ与E之间的交互作用，并且成果精确度要优于老式的病例对照研究Yaｎg[8]等比较了同等条件下单纯病例研究与病例对照研究所需要的样本大小及检查效率,发现前者可大大节省样本含量，并且估计精度高,检查效能高病例-病例研究的一种重要前提就是所研究基因和环境因素要互相独立,但在实际研究中很难判断所研究的两个因素与否互相独立因此，这个前提条件与否成立以及如何检查是目前争论和研究的一种焦点如果不满足这个条件,研究成果就会带有偏倚，并且偏倚大小与关联限度成正有关Albert ［9]等通过模拟检查发现单纯病例研究成果与独立性假设密切有关如果基因与环境之间存在关联，虽然是很小的关联，Ｉ类错误将被放大,导致虚假联系。

她们觉得，只有相称的经验数据表白基因和环境因素满足独立性规定期,单纯病例研究才是一种有效的研究措施;如果没有这种证据时，对于单纯病例研究成果（估计值、可信限等)的解释要谨慎对于独立性的检查,有学者在研究环境危险因素与基因之间的交互作用时，同步收集病例和对照信息，在对照人群中确认两者互相独立,再进行单纯病例研究3、病例父母对照研究病例父母对照研究用病例的父母作为对照组, 寻找与疾病发病有关的遗传标志或与其相邻位点上连锁不平衡的等位基因,　评估环境致病因素与基因型之间的交互作用根据病例组和对照组之间相对风险的计算措施不同,病例父母对照研究模型分为三类：基于基因型的单体型相对风险分析（ GHRＲ)、基于单体型的单体型相对风险分析（HＨRＲ)、 传递／不平衡检查( TDT )在交互作用研究中应用较多的是TDT,研究。