时间药理学与临床合理用药PPT课件.ppt

哈医大二院第六章时间药理学与临床合理用药一、时间药理学的概述二、机体节律性对药动学的影响三、机体节律性对药效学的影响四、时间药理学的实际应用哈医大二院 The same disease, same medicine, same dose, take in different time of a day, there are different effect and toxicity. The degree of the difference may be twofold, or even decades times. The daily patterns of hormone release result in different body temperatures, pulse and blood pressure depending on the time of the day This can be applied to the understanding and treatment of disease.哈医大二院 Effective treatment must work with the bodys clocks not against them. The evidence suggests the treatment of disease could be improved by giving drugs at carefully selected times of the day. Chronopharmacology aims at achieving optimum drug effect and minimum adverse effect without altering the functioning of the drug in the body. 哈医大二院一、时间药理学的概述一、时间药理学的概述1 1、时间药理学（、时间药理学（chronopharmacologychronopharmacology）研究研究D D体内过程和体内过程和E E与机体生物周期的相互关系。

与机体生物周期的相互关系2 2、时间药理学研究内容：、时间药理学研究内容：3 3、生物周期性、生物周期性( (bioperiodicitybioperiodicity) )：机体功能状态随时间推移所呈现的规律性变化机体功能状态随时间推移所呈现的规律性变化昼夜节律（近日节律）昼夜节律（近日节律）、近周节律、近月节律、近周节律、近月节律、近年节律近年节律 机体昼机体昼夜节律夜节律药物作用药物作用体内过程体内过程药药 物物机体机体昼夜节律昼夜节律哈医大二院昼夜节律调控昼夜节律调控: : 视交叉上核视交叉上核(SCN)(SCN)及松果体起关键作用及松果体起关键作用: : SCN SCN是机体自身的生物钟，它可维持昼夜是机体自身的生物钟，它可维持昼夜 节律，松果体分泌的节律，松果体分泌的褪黑素褪黑素对这一节律对这一节律 具有调节作用具有调节作用 昼夜节律还受某些特定基因的控制昼夜节律还受某些特定基因的控制: : 不同种属动物不同种属动物SCNSCN区已发现区已发现9 9种基因与昼夜种基因与昼夜 节律有关，且很多外周组织中也发现与这节律有关，且很多外周组织中也发现与这 些节律相关基因的存在和表达些节律相关基因的存在和表达 。

哈医大二院 机体昼夜节律变化:胃酸：饭后分泌增高，晚上较低；血糖、尿糖：糖尿病人“拂晓现象”；哮喘患者通气功能：白天气道阻力最小，深夜至凌晨最大，夜间或凌晨发病或恶化；心率、血浆蛋白结合率、药酶活性、肝功、肾功、血浆激素浓度等也有昼夜节律变化哈医大二院 体温夜间最低，下午最高血压“两峰一谷” 凌晨2-3时最低哈医大二院 4、时间药动学与时间药效学时间药动学与时间药效学： 时间药动学：时间药动学：研究D动态周期变化的领域 时间药效学：时间药效学：研究机体对D反应性周期的变化 时间药理学意义：时间药理学意义：根据昼夜节律根据昼夜节律调节调节剂量，达到事半功倍的效果，剂量，达到事半功倍的效果， 降低降低ADRADR根据昼夜节律根据昼夜节律设计设计符合时辰节律的药物释放系统，符合时辰节律的药物释放系统， 克服等间隔、等剂量多次给药或控释剂型不能达克服等间隔、等剂量多次给药或控释剂型不能达 到的到的E E，按生物节律及时输送，按生物节律及时输送D D哈医大二院9二、机体节律性对药动学影响二、机体节律性对药动学影响药动学参数：nTmaxnCmaxnAUCn t1/2nCLnVd哈医大二院二、机体节律性对药动学影响二、机体节律性对药动学影响口服给药到出现临床效果口服给药到出现临床效果需经由需经由4 4个过程：个过程：有形制剂崩解溶解成溶液有形制剂崩解溶解成溶液吸收入血分布到作用部位吸收入血分布到作用部位与受体结合出现药理作用与受体结合出现药理作用与其他各种因素相互影响与其他各种因素相互影响产生临床效果；产生临床效果；哈医大二院二、机体节律性对药动学影响二、机体节律性对药动学影响 1、对药物吸收的影响对药物吸收的影响 n n一些一些D D吸收和吸收和F F，因给药时间不同而发生相应变化，因给药时间不同而发生相应变化n nD D在消化道吸收速度早快晚慢在消化道吸收速度早快晚慢 胃排空速度胃排空速度: :白天白天 夜间夜间 肠蠕动和血流量：白天肠蠕动和血流量：白天 夜间夜间 脂溶性脂溶性D D比水溶性比水溶性D D更易受其影响：更易受其影响： 例：例：9 9时与时与2121时口服氨茶碱的时口服氨茶碱的C C血药血药比较，比较， 尽管尽管AUCAUC和和t t1/21/2相同，但相同，但9 9时时t tmaxmax短；短；C Cmaxmax高高哈医大二院 2 2、对药物分布影响、对药物分布影响 蛋白结合率：对结合率高、蛋白结合率：对结合率高、VdVd小的小的D D影响大。

影响大 膜的通透性：细胞膜对利多卡因（白天膜的通透性：细胞膜对利多卡因（白天 晚）晚） 例：例：9 9时与时与2121时口服地西泮的时口服地西泮的C C血药血药比较：比较： 9 9时的时的CmaxCmax高；高；tmaxtmax短短 在在iviv给药时，仍表现出这种差异给药时，仍表现出这种差异提示：提示：这种变化与血浆蛋白含量节律变化有关这种变化与血浆蛋白含量节律变化有关 ( (地西泮的血浆蛋白结合率为地西泮的血浆蛋白结合率为9999) )二、机体节律性对药动学影响二、机体节律性对药动学影响哈医大二院二、机体节律性对药动学影响二、机体节律性对药动学影响哈医大二院二、机体节律性对药动学影响二、机体节律性对药动学影响3 3、对药物代谢的影响、对药物代谢的影响肝药酶的活性具有昼夜节律性肝药酶的活性具有昼夜节律性肝血流肝血流( (明期明期 暗期暗期) )肝药酶活性肝药酶活性( (明期明期 暗期暗期) )肝药酶活性低，代谢慢肝药酶活性低，代谢慢 ，作用维持时间长，作用维持时间长; ;肝药酶活性高，代谢快肝药酶活性高，代谢快 ，作用维持时间短，作用维持时间短; ;肾上腺皮质激素昼夜节律性会影响肾上腺皮质激素昼夜节律性会影响D D代谢代谢哈医大二院二、机体节律性对药动学影响二、机体节律性对药动学影响例：百消安等某些例：百消安等某些(5-Fu)(5-Fu)抗肿瘤药的抗肿瘤药的C C，即使以，即使以iviv，也表现明显的昼夜节律性，因这类药物主，也表现明显的昼夜节律性，因这类药物主要是肝代谢，其要是肝代谢，其C C的节律性与肝脏代谢的昼夜的节律性与肝脏代谢的昼夜节律性有关。

节律性有关例：环已巴比妥引起睡眠持续时间在酶活性最低例：环已巴比妥引起睡眠持续时间在酶活性最低时间段最长，酶活性最高时间段最短，与人睡时间段最长，酶活性最高时间段最短，与人睡眠持续时间和药物动态相一致；眠持续时间和药物动态相一致；哈医大二院16二、机体节律性对药动学影响二、机体节律性对药动学影响n n尿液尿液pHpH值昼夜节律性：活动期高，休息期低值昼夜节律性：活动期高，休息期低n n受尿液受尿液pHpH影响大的影响大的D D存在排泄昼夜节律性存在排泄昼夜节律性n n肾小球滤过率肾小球滤过率: :白天白天 夜间夜间(20%)(20%)n n肾小管分泌肾小管分泌: :夜间夜间 白天白天n n磺胺二乙三嗪磺胺二乙三嗪n n苯丙胺弱碱性，夜间排泄率高苯丙胺弱碱性，夜间排泄率高n n阿司匹林白天排泄快阿司匹林白天排泄快n n庆大霉素庆大霉素0 0：时用药，其：时用药，其CLCL显著显著，血药浓度，血药浓度服药时间服药时间尿液尿液pHpHT1/2(h)T1/2(h)7:007:006.56.513.513.519:0019:006.16.13535哈医大二院三、机体节律性对药效学影响三、机体节律性对药效学影响vv胆固醇合成酶系统：胆固醇合成酶系统： 夜间合成夜间合成，而羟甲基戊二酰辅酶，而羟甲基戊二酰辅酶A A还原酶还原酶（HMG-HMG-CoACoA还原酶）抑制剂，还原酶）抑制剂，胆固醇合成胆固醇合成，晚上服用疗效好。

晚上服用疗效好vv肾上腺素和氢化可的松浓度：肾上腺素和氢化可的松浓度： 黎明前两者黎明前两者C C低下，哮喘发作加重；晚饭后低下，哮喘发作加重；晚饭后1 1次给予茶碱缓释剂，可明显次给予茶碱缓释剂，可明显哮喘夜间发作哮喘夜间发作哈医大二院三、机体节律性对药效学影响三、机体节律性对药效学影响哈医大二院四、时间药理学的实际应用四、时间药理学的实际应用时间治疗法时间治疗法( (chronotherapychronotherapy) )：应用时间药理学知识应用时间药理学知识疗效疗效,ADR,ADR的治疗方法的治疗方法时间药理学与给药时间时间药理学与给药时间: :不同不同D D有其各自最佳用药时间机体对有其各自最佳用药时间机体对D D敏感敏感性低时性低时,Dose,Dose；对；对D D敏感性高时敏感性高时,Dose,Dose用药决策一定考虑人体生物节律，制定最佳用药决策一定考虑人体生物节律，制定最佳给药时间和合理给药方案给药时间和合理给药方案, , 获得最好疗效获得最好疗效 哈医大二院 1、 心血管药物心血管药物治疗缺血性心脏病治疗缺血性心脏病n n心血管系统生理指标表现昼夜节律性：心血管系统生理指标表现昼夜节律性： HRHR、BPBP、血流量、血流量、ECGECG、血容量、尿儿茶酚、血容量、尿儿茶酚胺排泄胺排泄n n心肌缺血、室性心律失常、急性心绞痛和心肌缺血、室性心律失常、急性心绞痛和 心脏猝死的发病呈现近日节律，发作高峰心脏猝死的发病呈现近日节律，发作高峰 时间均在上午时间均在上午6 6时时-12-12时；不稳定型心绞痛时；不稳定型心绞痛 发作峰时间发作峰时间6 6时时-12-12时；慢性稳定型心绞痛时；慢性稳定型心绞痛 发作峰时间发作峰时间1010时时-11-11时；时；哈医大二院vv硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响 对纠正对纠正6-126-12时的心肌缺血作用强时的心肌缺血作用强 对纠正对纠正21-2421-24时的心肌缺血作用弱时的心肌缺血作用弱vv阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响 隔日服用对隔日服用对6-96-9时的心梗发作有明显时的心梗发作有明显E E，对其，对其 他时段作用弱；早晨服药在上午时段他时段作用弱；早晨服药在上午时段C C血药血药更高，更高， 对治疗缺血性心脏病有效。

对治疗缺血性心脏病有效哈医大二院 治疗心衰治疗心衰 心衰病人对洋地黄、地高辛和西地兰等强心衰病人对洋地黄、地高辛和西地兰等强心药物，心药物，凌晨凌晨4 4点点最敏感，此时最敏感，此时D D作用比其作用比其他时间约高他时间约高10-2010-20倍；若此时仍按常规剂量倍；若此时仍按常规剂量服用，极易中毒服用，极易中毒最近发现：最近发现：暴风雨天气或气压较低时，也暴风雨天气或气压较低时，也会使这类会使这类D D毒。