药品补充申请涉及注册现场核查的事项及要求.ppt

药品补充申请涉及 注册现场核查的事项及要求,山西省食品药品监督管理局 药品注册处 2013.10.23,补充申请相关的现场核查,●《药品注册现场核查管理规定》的简介 ●药品补充申请和相关概念、规定的简介 ●药品补充申请变更研究技术要求 ●主要补充申请事项现场核查要点 ●注册申请现场核查常见问题 ●我省1-10月份补充申请的申报情况,药品注册现场核查的概念及内容,◆药品注册现场核查分为研制现场核查和生产现场检查 ◆药品注册研制现场核查，是指药监部门对所受理药品注册申请的研制情况进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、准确性和完整性的过程 ◆药品注册生产现场检查，是指药监部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品批量生产过程等进行实地检查，确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程药品注册现场核查的分类,◆药品注册现场核查分为常规和有因 ◆有因核查主要是指针对下列情形进行的现场核查：1.药品审评过程中发现的问题； 2.药品注册相关的举报问题； 3.药品监督管理部门认为需进行核查的其他情形药品注册现场核查的分工,◆药品注册现场核查管理明确规定国家局和省局分工负责药品注册现场核查 （一）国家食品药品监督管理总局负责全国药品注册现场核查的组织协调和监督管理。

1.同时负责组织新药、生物制品批准上市前的生产现场检查； 2.负责组织进口药品注册现场核查； 3.负责组织对药品审评过程中发现的问题进行现场核查； 4.负责组织涉及药品注册重大案件的有因核查药品注册现场核查的分工,（二）省级药品监督管理部门负责本行政区域内的下列药品注册现场核查： 1.负责所受理药品注册申请的研制现场核查； 2.负责所受理已上市药品改变剂型、改变给药途径注册申请的生产现场检查； 3.负责所受理仿制药注册申请的生产现场检查； 4.负责所受理药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产品质量等补充申请的生产现场检查； 5.负责本行政区域内的有因核查《药品注册管理办法》有关补充申请的介绍,◆药品注册申请包括新药申请、仿制药申请、进口药品申请及其补充申请和再注册申请 ◆补充申请，是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请 ◆《药品注册管理办法》110条规定：变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附件中载明事项的，应当提出补充申请 ◆申请人应当参照相关技术指导原则，评估其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并进行相应的技术研究工作。

药品补充申请按审批权限分三大类,（一）国家食品药品监督管理总局审批的补充申请事项；18项（1-18） （二）省局批准报国家局备案或国家总局直接备案的进口药品补充申请事项；11项（19-29） （三）省级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项：7项（30-36项）,（一）国家总局审批的补充申请事项中需要现场核查的项目有：,1.持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号； 5.变更药品规格（部分需要现场核查）； 7.改变影响药品质量的生产工艺； 10.注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更（增加使用）直接接触药品的包装材料或者容器； 12.新药的技术转让； 18.其他（根据申报项目的实际情况确定）； 其余情况为有因核查（如第6.变更药用辅料）,（二）省局批准报国家总局备案补充申请事项中需要现场核查的项目有：,20.国内药品生产企业内部改变药品生产场地； 21.变更直接接触药品的包装材料或者容器； 29.其他（根据申报项目的实际情况确定）； 其余情况为有因核查（如第22.变更有效期）,（三）报省局备案的补充申请事项中需要现场核查的项目：,36.其他（根据申报项目的实际情况确定） 其余情况为有因核查（如第22.原料药产地；变更包装规格等）,药品补充申请申报资料项目,1.药品批准证明文件及其附件的复印件： 2.证明性文件： 3.修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明。

4.修订的药品标签样稿，并附详细修订说明 5.药学研究资料；36个项目，情况复杂 6.药理毒理研究资料： 7.临床试验资料：,变更药品规格,7.药学研究资料综述 8.制剂处方及工艺的研究资料及文献资料 9.确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料 10.质量研究工作的试验资料及文献资料 11.药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品 12.样品的检验报告书变更药品规格,13.原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书 14.药物稳定性研究的试验资料及文献资料 15.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准 注意：应明确与原规格产品在处方组成、辅料用量比率等等方面的异同，明确原辅料来源是否变更；明确生产工艺有无变更；明确对原质量标准检测方法、取样量、供试液浓度有无修订等,变更直接接触药品的包装材料或者容器,药学研究资料：5.1仅提供连续3个批号的样品检验报告书5.2药物稳定性研究的试验资料、5.3直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准 注意：进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器由国家局审批。

口服制剂省局审批改变影响药品质量的生产工艺,药学研究资料： 同变更规格一样全面提供药学研究资料 注意:单纯工艺变更的申报，要确定原辅料、处方、药包材不变，应明确变更原因和具体内容，并按技术指导原则的要求进行， 根据变更情况，进行全面研究，验证工艺的可行性，同时针对具体变更内容重点研究和验证，验证对产品的质量可控性、安全性、有效性无负面影响 如有药用物质的改变，要进一步进行药学、药理毒理、临床研究,药品技术转让,药品技术转让，是指药品技术的所有者按照《药品技术转让注册管理规定》的要求，将药品生产技术转让给受让方药品生产企业，由受让方药品生产企业申请药品注册的过程 药品技术转让分为新药技术转让和药品生产技术转让新药技术转让,药学研究资料：应当符合《药品注册管理办法》附件1、2、3药学研究资料的一般原则，并遵照以下要求： 制剂处方及生产工艺研究资料 1.药品处方应保持转让与受让的一致性，并还提供转让方详细的处方资料 2.工艺研究资料 详细说明生产工艺、生产主要设备和条件、工艺参数、生产过程、生产中质量控制方法与转让方的一致性，生产规模的匹配性，并同时提供转让方详细的生产工艺、工艺参数、生产规模等资料。

提供供工艺参数验证的资料新药技术转让,2.质量研究工作的试验资料 对转让方已批准的质量标准中的检查方法进行验证，对转让方已批准的质量标准的适用性进行研究，以确证已经建立起的质量控制方法能有效地控制转让后产品的质量与原产药品进行比较性研究 3.药物稳定性研究资料 对生产的3批样品进行3～6个月加速试验及长期留样稳定性考察，并与转让方药品稳定性情况进行比较 对药品处方、生产工艺、主要工艺参数、原辅料来源、直接接触药品的包装材料和容器、生产规模等与转让方保持严格一致的，可无需提交稳定性试验资料，其药品有效期以转让方药品有效期为准新药技术转让,4.药材、原料药、原材料、辅料等的来源及质量标准、检验报告书 注意说明与转让方原使用的药材、原料药、生物制品生产用原材料、辅料的异同，以及重要理化指标和质量标准的一致性 5.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准 直接接触药品的包装材料和容器来源一般不得变更 6.上述内容如发生变更，参照相关技术指导原则进行研究，并提供相关研究资料生产技术转让,5.药学研究资料：应当符合《药品注册管理办法》附件1、2、3药学研究资料”的一般原则，并遵照以下要求： 5.1工艺研究资料的一般要求 详细说明生产工艺、生产主要设备和条件、工艺参数、生产过程、生产中质量控制方法与转让方的一致性，生产规模的匹配性，并同时提供转让方详细的生产工艺、工艺参数、生产规模等资料。

根据有关技术指导原则等要求，对生产过程工艺参数进行验证的资料 对于受让方生产规模的变化超出转让方原规模的十倍或小于原规模的十分之一的，应当重新对生产工艺相关参数进行验证，并提交验证资料生产技术转让,5.2原料药生产工艺的研究资料 原料药制备工艺研究资料要求同5.1项的一般要求对于受让方所使用的起始原料、试剂级别、生产设备、生产工艺和工艺参数一般不允许变更 5.2制剂处方及生产工艺研究资料 制剂的生产工艺研究资料除按照5.1项的一般要求外，还需：详细说明药品处方的一致性，并同时提供转让方详细的处方资料对于受让方所使用的辅料种类、用量、生产工艺和工艺参数，以及所使用的原料药来源、直接接触药品的包装材料和容器不允许变更生产技术转让,5.3质量研究工作的试验资料 参照新药技术转让附件5.4.1，5.4.2有关剂型的要求 5.4样品的检验报告书 对连续生产的三批样品按照转让方已批准的质量标准进行检验 5.5药材、原料药、生物制品生产用原材料、辅料等的来源及质量标准、检验报告书 注意说明与转让方原使用的药材、原料药、生物制品生产用原材料、辅料等的异同，以及重要理化指标和质量标准的一致性生产技术转让,5.6药物稳定性研究资料 对受让方生产的3批样品进行3～6个月加速试验及长期留样稳定性考察，并与转让方药品稳定性情况进行比较。

对药品处方、生产工艺、主要工艺参数、原辅料来源、直接接触药品的包装材料和容器、生产规模等与转让方保持严格一致的，可无需提交稳定性试验资料，其药品有效期以转让方药品有效期为准 5.7直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准 直接接触药品的包装材料和容器来源不得变更国内药品生产企业内部改变药品生产场地,药学研究资料：连续三批样品的检验报告 生产地址的变更通常伴随着生产环境的、生产设备的变更，进而可能发生工艺参数甚至处方的调整，资料中应明确药品处方、生产工艺、主要工艺参数、原辅料来源、直接接触药品的包装材料和容器的变更情况，如有变更，应按有关技术指导原则进行，并按注册管理办法的要求申报 主要的要求就是要按照国家局“国食药监注[2013]38号”文件要求做好一致性和验证资料国内药品生产企业内部改变药品生产场地,国家食品药品监督管理局《关于做好实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让有关事项的通知》（国食药监注[2013]38号） 一、符合下列情形的，可申请药品技术转让： 1.药品生产企业整体搬迁或被兼并后整体搬迁的，原址药品生产企业的药品生产技术可转让至新址药品生产企业 2.兼并重组中药品生产企业一方持有另一方50％以上股权或股份的，或者双方均为同一企业控股50%以上股权或股份的药品生产企业，双方可进行药品技术转让。

国内药品生产企业内部改变药品生产场地,3.放弃全厂或部分剂型生产改造的药品生产企业，可将相应品种生产技术转让给已通过新修订药品GMP认证的企业，但同一剂型所有品种生产技术仅限于一次性转让给一家药品生产企业放弃原料药GMP改造的，相应药品品种可进行技术转让，转入方接受转让后再进行新修订药品GMP认证 程序和要求：符合上述情形的药品技术转让，应按品规逐一提出药品技术转让申请，申请药品技术转让的品种经受理、审评并获得批准后方可上市销售变更直接接触药品的包装材料或者容器,药学研究资料：5.1仅提供连续3个批号的样品检验报告书5.2药物稳定性研究的试验资料、5.3直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准 注意：进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器由国家局审批口服制剂省局审批改变国内生产药品的有效期,药学研究资料： 仅提供药品稳定性研究的试验资料和连续3个批号的样品检验报告书 原则上应采用正式生产样品进行长期留样或按照上市注册时批准的稳定性试验方案进行考察，资料中应明确药品处方、生产工艺、生产质控方法、主要工艺参数、原辅料来源、直接接触药品的包装材料和容器、储藏条件等没有发生任何改变，如有变更，应按有关技术指导原则进行，并按《药品注册管理办法》的要求申报。