抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈.ppt

第十一章第十一章 抗原提呈细胞与抗抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈原的处理及提呈第一节第一节 抗原提呈细胞的种类与特点抗原提呈细胞的种类与特点l辅佐细胞（辅佐细胞（accessory cells）：）：在胸腺依赖性抗原诱导B淋巴细胞产生抗体的过程中，不仅需要T、B淋巴细胞的协同作用，还需要另一类细胞的协助，遂将该类细胞称为辅佐细胞l抗原提呈细胞（抗原提呈细胞（APC）：）：是指能够加工、处理抗原并将抗原信息提呈给T细胞的一类细胞，在机体的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作用抗原提呈细胞的分类抗原提呈细胞的分类依据：表面膜分子表达的特点与功能差异依据：表面膜分子表达的特点与功能差异l专职性专职性APC：：单核单核/巨噬细胞，树突状细胞，巨噬细胞，树突状细胞，B淋巴细胞，淋巴细胞，能组成型表达能组成型表达MHC-ⅡⅡ类分子和类分子和T细胞活化所需的共刺激分子以细胞活化所需的共刺激分子以及粘附分子，具有显著抗原摄取、加工处理与提呈功能及粘附分子，具有显著抗原摄取、加工处理与提呈功能l非专职性非专职性APC：：包括内皮细胞，成纤维细胞，上皮细胞包括内皮细胞，成纤维细胞，上皮细胞及间皮细胞等，在炎症过程中或及间皮细胞等，在炎症过程中或IFN-γ等等CK作用下，也可表达作用下，也可表达MHC-ⅡⅡ类分子和共刺激分子以及粘附分子，并具有一定的抗原类分子和共刺激分子以及粘附分子，并具有一定的抗原处理和提呈能力。

表达处理和提呈能力表达MHC-ⅠⅠ类分子的靶细胞属于一类特殊的类分子的靶细胞属于一类特殊的非专职性非专职性APC,称为称为CD8+T细胞的靶细胞细胞的靶细胞主要专职性抗原提呈细胞主要专职性抗原提呈细胞l胞吞作用：胞吞作用：细胞膜接触大分子或颗粒状物质后，将其包围形成小泡并吞人细胞的转运过程，又称内化胞吞作用包括吞噬作用、胞饮作用及受体介导的胞吞作用等三种方式lMHC II类分子腔室（类分子腔室（MⅡⅡC ）：）：是抗原提呈细胞内的一种富含MHC II类分子的多层膜结构，具有某些溶酶体特性，是抗原肽与MHC II类分子结合的主要部位l蛋白酶体：蛋白酶体：通常以20S形式普遍存在于各 种生物体细胞内，在内源性抗原的降解中发挥着重要的作用，主要负责将溶酶体外的蛋白抗原降解为多肽lTAP：：即抗原加工相关转运物，是由TAPl和TAP2组成的一种异二聚体TAPl和TAP2各跨越内质网膜6次，共同形成一个“孔”样结构，依赖ATP对多肽进行主动转运lDC：：即树突状细胞，细胞呈树突状，膜表面高表达MHC II类分子，能移行至淋巴器官并刺激初始T细胞活化增殖，有相对特异性表面标志的一类细胞，是体内功能最强的专职性抗原提呈细胞。

l树突状细胞树突状细胞是目前所知的功能最强的抗原提呈细胞，因其成熟时伸出许多树突样或伪足样突起而得名lDC最大的特点是能显著刺激初始T细胞增殖，故DC是机体适应性T细胞免疫应答的始动者，在适应性T细胞免疫应答的诱导中具有独特的地位一、树突状细胞（一、树突状细胞（DC））Dendritic cell，DCl Dendritic　　cell can activate naive T cells （一）类型与特点（一）类型与特点l1、根据来源的分类、根据来源的分类l所有类型的DC均来源于骨髓多能造血干细胞，根据其来源于髓样干细胞还是淋巴样干细胞，将DC分为髓系DC和淋巴系DCl髓系DC主要参与免疫应答的诱导和启动；l淋巴系DC主要通过释放大量的Ⅰ型干扰素，参与抗病毒免疫应答，在某些情况下也参与自身免疫性疾病的发生发展l2、根据分化成熟状态的分类、根据分化成熟状态的分类l髓系DC从其前体细胞分化为具有显著免疫活化功能的DC，需经一个从未成熟阶段到成熟阶段的发育过程l正常情况下绝大多数体内DC处于非成熟状态，位于多种实体器官及非淋巴组织的上皮l在摄取抗原和受到某些刺激（主要是炎性信号）后，非成熟DC可分化成熟。

lDC在成熟过程中同时发生迁移，由外周组织通过输入淋巴管和/或血循环进入次级淋巴器官，然后完成其激发T细胞应答的任务非成熟非成熟DC与成熟与成熟DC的特点比较的特点比较 非成熟非成熟DC 成熟成熟DCFc受体表达受体表达 ++ -/+甘露糖受体的表达甘露糖受体的表达 ++ -/+MHCⅡⅡ类分子的表达类分子的表达 半衰期半衰期 约约1010小时小时 大于大于100100小时小时 细胞膜表面数目细胞膜表面数目 ～～10106 6 ～～7* 106 共刺激分子的表达共刺激分子的表达 -/+ ++-/+ ++抗原摄取、加工和处理的能力抗原摄取、加工和处理的能力 ++ -/+++ -/+抗原提呈的能力抗原提呈的能力 -/+ ++-/+ ++迁移的倾向性迁移的倾向性 炎症组织炎症组织 外周淋巴组织外周淋巴组织主要功能主要功能 摄取、加工和处理抗原摄取、加工和处理抗原 提呈抗原提呈抗原l3、根据组织分布的分类、根据组织分布的分类lDC来源于骨髓，由骨髓进入外周血，再分布到脑以外的全身各组织，但其数量很少，人外周血DC仅占人外周血单个核细胞的1%以下。

l根据组织分布的不同，可将DC分为：体液体液DC,非淋巴样组织非淋巴样组织DC,淋巴样组织淋巴样组织DC分布☆☆体液体液☆☆非淋巴样组织非淋巴样组织☆☆淋巴样组织淋巴样组织（淋巴（淋巴DC））朗格汉朗格汉斯细胞斯细胞隐蔽隐蔽细胞细胞MφFDC并指状并指状DC胸腺细胞胸腺细胞上皮细胞上皮细胞Mφ并指状并指状DCl（（1）淋巴样组织中的）淋巴样组织中的DCl主要包括并指状并指状DC（IDC）和滤泡样滤泡样DC（FDC）lIDC存在于外周淋巴组织的T细胞区，属于成熟DC，高表达MHCⅠ类分子和Ⅱ类分子，是在启动和激发初次免疫应答中起主要作用的APC，其抗原提呈功能强于其他APC并指状树突细胞（interdigitating DC）上皮组织中的LC（1，普通光镜）捕捉外来抗原后即进入引流淋巴结的T细胞区，成为IDC（2，扫描电镜照片）lFDC不表达MHCⅡ类分子，而高表达FcR和补体受体，可将抗原-抗体复合物和抗原-抗体-补体复合物滞留或浓缩于细胞表面，被B细胞表面BCR识别，继而参与体液免疫应答的激活过程和诱导B cellsFDC滤泡树突细胞（folicular DC, FDC）淋巴滤泡内的FDC通过Fc受体和补体受体捕获被致敏的抗原，并将其递呈给B细胞。

l（（2）非淋巴样组织中的）非淋巴样组织中的DCl主要包括间质性间质性DC和朗格汉斯细胞朗格汉斯细胞（LC）l间质性DC主要是存在于某些非淋巴组织间质的非成熟DC，其摄取、加工和处理抗原的能力较强，但不能提呈抗原和激发免疫应答lLC是位于表皮和胃肠道粘膜上皮部位的非成熟DC，高表达FcR、补体受体、 MHCⅠ类分子和Ⅱ类分子lLC具有较强的摄取和加工处理抗原的功能，但其激发免疫应答的能力较弱郎格汉斯细胞 (Langerhan’s cells)上皮组织中的LC（1，普通光镜）捕捉外来抗原后即进入引流淋巴结的T细胞区，成为IDC（2，扫描电镜照片）l（（3）体液中的）体液中的DCl包括存在于输入淋巴管和淋巴液中的隐隐蔽细胞蔽细胞和血液血液DC二、功能二、功能l1、抗原提呈与免疫激活作用、抗原提呈与免疫激活作用l作为功能最强的APC，DC通过将其膜表面丰富的抗原肽- MHCⅠ类分子复合物、抗原肽- MHCⅡ类分子复合物提呈给相应的CD8＋T细胞和CD4＋T细胞，可直接激活T细胞应答反应l成熟DC除了为T细胞提供抗原肽-MHC分子复合物这一抗原信号（第一信号）外，还通过高表达CD80、CD86、CD40等共刺激分子，为T细胞充分活化提供了第二信号。

l2、免疫调节作用、免疫调节作用lDC能分泌多种细胞因子和趋化因子，通过细胞间直接接触的方式或可溶性因子间接作用的方式，调节其他免疫细胞的功能l3、免疫耐受的维持与诱导、免疫耐受的维持与诱导l非成熟DC参与外周免疫耐受的诱导l胸腺DC是胸腺内对发育中T细胞进行阴性选择的重要的细胞，通过删除自身反应性T细胞克隆，参与中枢免疫耐受的诱导二、单核二、单核-巨噬细胞巨噬细胞l单核细胞和巨噬细胞单核细胞和巨噬细胞能表达多种受体（补体受体、Fc受体、清道夫受体、模式识别受体等），以及表达的分泌多种酶类和生物活性产物，可趋化至感染部位，其吞噬和清除病原微生物能力很强l单核细胞和巨噬细胞能在病原体组分和趋化因子的作用下，趋化至炎症部位，通过分泌多种炎性细胞因子和小分子炎症介质，参与炎症反应过程l正常情况下，大多数单核细胞和巨噬细胞表达MHCⅠ类分子、Ⅱ类分子和共刺激分子水平较低，虽然抗原的摄取和加工处理能力很强，但其提呈抗原能力较弱l在IFN-γ等作用下，单核细胞和巨噬细胞表达MHCⅠ类分子、Ⅱ类分子和共刺激分子水平显著升高，可将抗原肽- MHCⅡ类分子复合物提呈给CD4＋T细胞，发挥专职性APC的功能。

扫描电镜显示，在感染早期，扫描电镜显示，在感染早期，M M 伸出长长伸出长长的伪足去捕获细菌的伪足去捕获细菌三、三、 B淋巴细胞淋巴细胞lB细胞能够通过其膜表面的BCR摄取蛋白质抗原，并将抗原加工处理成抗原肽，抗原肽与MHCⅡ类分子结合形成复合物表达于B细胞表面，有效地提呈给辅助性T细胞lB细胞无吞噬功能，除能够通过非特异性胞饮作用摄取抗原外，其主要通过膜表面受体BCR特异性识别和结合抗原，然后内吞入胞内进行加工处理尤其当抗原浓度较低时，B细胞可通过其高亲和力抗原受体浓集抗原并使之内化 B淋巴细胞（光镜）淋巴细胞（光镜） B淋巴细胞（电镜）淋巴细胞（电镜） Markers of B cells第二节第二节 抗原的处理和提呈抗原的处理和提呈lTCR只能识别与MHC分子结合形成复合物的抗原肽，APC最重要的功能就是将胞质内自身产生的或摄取入胞内的抗原分子降解并加工处理成一定大小的多肽片段，使多肽适合于MHC分子结合，然后以抗原肽-MHC复合物的形式表达于APC表面，此过程通称为抗原加工抗原加工或抗抗原处理原处理。

l在APC与T细胞接触的过程中，表达于APC表面的抗原肽-MHC复合物被T细胞所识别，从而将抗原信息提呈给T细胞，此过程统称为抗原提呈抗原提呈l其实质是APC表面的抗原肽与MHC分子结合的复合物与T细胞表面的TCR结合为TCR-抗原肽-MHC三元体，从而活化T细胞的全过程lCD4＋T细胞识别APC表面的抗原肽-MHCⅡ类分子复合物，而CD8＋T细胞识别靶细胞表面的抗原肽-MHCⅠ类分子复合物l表达抗原肽-MHC分子复合物的APC与相应的T细胞接触后，T细胞表面的TCR同时识别MHC和结合于MHC沟槽里的抗原肽，提供T细胞活化第一信号第一信号，APC的共刺激分子提供T细胞活化第二信号第二信号l抗原提呈抗原提呈是指APC表面的抗原肽与MHC分子结合的复合物与T细胞表面的TCR结合为TCR-抗原肽-MHC 三元体，从而活化T细胞的全过程l其中，CD4分子或CD8分子在TCR-抗原肽-MHC 三元体形成过程中也发挥着重要作用，CD4及CD8分子是TCR与MHC分子结合的辅助受体，其中CD4分子与MHC-Ⅱ类分子结合，CD8分子与MHC-Ⅰ类分子结合抗原摄取抗原摄取-处理处理 表达表达 提呈提呈 (二元体二元体) (三元体三元体) 抗原肽抗原肽-MHC TCR∥∥抗原肽抗原肽-MHC外外源性抗原：源性抗原： MHC-Ⅱ类分子类分子 → CD4+ T细胞细胞 (细菌、蛋白质抗原、被吞噬的细胞等细菌、蛋白质抗原、被吞噬的细胞等)内内源性抗原：源性抗原： MHC-Ⅰ类分子类分子 → CD8+ T细胞细胞 (病毒病毒/肿瘤、某些胞内的自身成分肿瘤、某些胞内的自身成分)抗原的处理和提呈抗原的处理和提呈根据抗原的性质和来源不同，APC通过以下四种途径进行抗原的加工、处理和提呈：APC进行抗原加工、处理和提呈的四条途径：进行抗原加工、处理和提呈的四条途径：lMHCⅠⅠ类分子途径（内源性抗原提呈途径）；类分子途径（内源性抗原提呈途径）；lMHCⅡⅡ类分子途径（外源性抗原提呈途径）；类分子途径（外源性抗原提呈途径）；l非经典的抗原提呈途径（非经典的抗原提呈途径（MHC分子对抗原的交分子对抗原的交叉提呈）；叉提呈）；l脂类抗原的脂类抗原的CD1CD1分子提呈途径。

分子提呈途径一、一、MHC-ⅠⅠ类分子途径类分子途径l内源性蛋白抗原内源性蛋白抗原被蛋白酶体降解后，与抗原加工相关转运物（ TAP）结合并由TAP选择性地将抗原肽转运至内质网（ER）腔内，与ER内组装的MHC-Ⅰ类分子结合形成抗原肽- MHC-Ⅰ类分子复合物，再经高尔基体将此复合物转运至细胞膜上，供CD8＋T细胞识别，从而完成抗原提呈过程MHC ⅠⅠ类分子提呈过程类分子提呈过程l内源性蛋白抗原内源性蛋白抗原→蛋白酶体降解蛋白酶体降解→TAP转运至转运至ER内内→形成抗原肽形成抗原肽-MHC Ⅰ类分子类分子复合物复合物→经高尔基体转运至细胞膜上经高尔基体转运至细胞膜上→供供CD8+T细胞识别，完成抗原提呈过程细胞识别，完成抗原提呈过程二、二、MHC-ⅡⅡ类分子途径类分子途径l外源性抗原外源性抗原被APC识别摄取，在胞内形成内体，内体转运至溶酶体或与溶酶体融合，抗原随后被降解为多肽而转运至MⅡC （富含MHCⅡ类分子的腔室）中， MⅡC中含有在ER中合成并与Ia相关恒定（Ii）链结合形成复合物而经高尔基体转运过来的MHCⅡ类分子l在MⅡC中， Ii链被降解而将MHCⅡ类分子相关的恒定链多肽（CLIP）残留于MHCⅡ类分子的抗原肽结合槽中，再在HLA-DM的作用下抗原肽结合槽的CLIP被待提呈的抗原肽所置换，形成稳定的抗原肽- MHCⅡ类分子复合物，然后转运至APC膜表面，最终将抗原肽提呈给CD4＋T细胞。

MHC ⅡⅡ类分子提呈过程类分子提呈过程APC识别摄取外源性抗原识别摄取外源性抗原→形成内体形成内体→转转运至溶酶体运至溶酶体/与溶酶体融合与溶酶体融合→抗原被降解抗原被降解为多肽为多肽→转运至转运至MⅡC→Ii链被降解，链被降解，CLIP 残留残留→在在HLA-DM作用下作用下CLIP被被置换置换→形成稳定的抗原肽形成稳定的抗原肽-MHCⅡ类分子类分子复合物复合物→转运至转运至APC膜表面膜表面→将外源性将外源性抗原提呈给抗原提呈给CD4+T细胞三、非经典的抗原提呈途径三、非经典的抗原提呈途径（（MHC分子对抗原的交叉提呈）分子对抗原的交叉提呈）l抗原的交叉提呈抗原的交叉提呈主要是指抗原提呈细胞能够将外源性抗原摄取、加工和处理并通过MHCⅠ类途径提呈给CD8＋T细胞lMHC分子对抗原的提呈确实存在交叉提呈现象，除了MHCⅠ类分子提呈外源性抗原外，内源性抗原在某些情况下也能通过MHCⅡ类途径加以提呈四、脂类抗原的四、脂类抗原的CD1分子提呈途径分子提呈途径l脂类抗原不能加工处理成为能与MHC分子结合的多肽，故脂类抗原不能被MHC限制的T细胞识别l目前发现，脂类抗原可与表达于APC表面的CD1分子结合而被提呈。

lCD1分子既可提呈外源性脂类抗原，也可提呈自身脂类抗原本本 章章 小小 结结l掌握抗原提呈细胞的概念、种类；掌握抗原提呈细胞的概念、种类； l掌握抗原提呈细胞对抗原的加工处理及提掌握抗原提呈细胞对抗原的加工处理及提呈的方式；呈的方式；l理理解解三三种种专专职职性性抗抗原原提提呈呈细细胞胞对对抗抗原原的的摄摄取、加工处理和提呈过程取、加工处理和提呈过程。