边缘区淋巴瘤治疗策略与进展ppt课件.ppt

边缘区淋巴瘤治区淋巴瘤治疗策略与策略与进展展上海罗氏制药有限公司医学部医学科学团队专业资料，仅供医药卫生专业人士参考声 明本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症处方请参考国家药品食品管理局批准的药品说明书利妥昔单抗在中国的适应症为：复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C和D亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗；先前未经治疗的CD20阳性III-IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤，患者应与化疗联合使用；CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）应与标准CHOP化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8个周期联合治疗专业资料，仅供医药卫生专业人士参考边缘区淋巴瘤简介•边缘区淋巴瘤（Marginal zone lymphomas, MZLs）是一组起源于滤泡边缘区B细胞恶性肿瘤性疾病•按累及部位不同，可以分成3种亚型：结外黏膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤（MALT）、脾B细胞边缘区淋巴瘤（SMZL）和淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）•其中MALT淋巴瘤又可以分为胃MALT和非胃MALT淋巴瘤沈志祥 朱雄增 恶性淋巴瘤 北京 人民卫生出版社 2011;388-438流行病学•MZL约占NHL的10%•MALT淋巴瘤最为常见，约占NHL的7-8%•NMZL的占比在NHL的2%以下•SMZL则占NHL的1%以下•最近美国SEER数据库显示，MALT预后相对较好（5年相对生存率为89％），而SMZL和NMZL分别为80％和76.5％1.Blood 1997;89:3909-3918；2.Olszewski AJ,SEER Database Cancer 2012.病因学•目前认为MZL的发病与感染或炎症导致的慢性免疫刺激有关•幽门螺杆菌的感染是胃MALT淋巴瘤的重要病因•在SMZL中，HCV的感染率高达30%，HCV病毒的雌二醇糖蛋白作用于B细胞CD81，通过BCR信号激活B细胞，导致其进一步增殖；在约35％的非胃MALT淋巴瘤患者中存在HCV感染；NCCN Clinical Practice Guideline  2016 V2.诊断与鉴别诊断•MZL在临床和病理特征方面与华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细胞淋巴瘤（WM/LPL）类似，有时难以鉴别诊断；•近期研究显示,约67％的WM/LPL患者存在MYD88 L265P体细胞突变；而SMZL和MALT淋巴瘤该突变发生率约7％，NMZL罕见该突变；提示可用于鉴别诊断。

•SMZL具有特征性的IGHV1-2基因重排，而WM/LPL相对少见该位点重排，多见于IGHV3-23重排和突变MALT淋巴瘤1.Blood 1997;89:3909-3918；2.Olszewski AJ,SEER Database Cancer 2012.•胃MALT淋巴瘤ü最常见于胃肠道（50％），其中胃是常累及部位（约占胃MALT的80％）ü临床症状：消化不良、反流、腹痛、恶心、体重减轻等ü内镜下活检病理可明确诊断，细针穿刺的结果不足以诊断，须检测幽门螺旋杆菌ü推荐检测如下分子标志：CD20，CD3，CD5，CD10，CD21，CD23，￿￿￿CCND1，BCL2和BCL6•非胃MALT淋巴瘤ü常累及眼眶，肺部和皮肤;ü组织活检病理可明确诊断，检测感染源并不能指导诊断或治疗ü推荐检测如下分子标志：CD20，CD3，CD5，CD10，CD21，CD23，CCND1，BCL2和BCL6胃MALT淋巴瘤分期NCCN guidelines V2.2016胃MALT淋巴瘤的治疗Hp清除治疗经单纯HP清除治清除治疗后后CR率达率达80%Thomas Wundisch ect J Clin Oncol 23:8018-80245年年OS与与CR持持续时间OSCR持续时间90%71%Thomas Wundisch ect J Clin Oncol 23:8018-8024NCCN guidelines V2.2016胃MALT淋巴瘤的治疗受累野放疗Conny Vrieling ect Radiotherapy and Oncology 87 (2008) 405–411受累野放疗疗效：效：OS & CSS78%64%93%93%Conny Vrieling ect Radiotherapy and Oncology 87 (2008) 405–411利妥昔利妥昔单抗抗单药治治疗•对于HP清除治疗抵抗的患者，R单药治疗疗效显著Conny Vrieling ect Radiotherapy and Oncology 87 (2008) 405–411ü该研究入组根除Hp治疗无效或复发的患者，ORR率为77％；ü从治疗开始中位随访28个月后，所有患者仍生存，DFS率54％；影响根治HP治疗的预后因素•Hp￿感染阴性•晚期疾病•DLBCL成分•近端胃位置•镜下非表浅型（macroscopic￿non-superficial￿type）•胃壁深层侵润•t(11;￿18)/￿API2-MALT1易位Gut. 2011 Jun;60(6):747-58维持治疗：LY-03研究•入组标准：确诊MALT患者(N=231)中，经治疗成功清除HP并没有肿瘤进展表现的患者（N=110）üArm￿A￿(N=54)：观察üArm￿B(N=56)：口服苯丁酸氮芥（6mg/m2*14d)￿￿￿28天，6周期。

•主要研究终点：复发/进展发生率•次要研究终点：PFS￿&￿OSBarry W. H. Wendi Qian, David L. BJH,2008,144,367-375首个胃MALT根除HP治疗后增加药物治疗以预防复发/进展的随机对照研究LY-03研究结果：有效率Barry W. H. Wendi Qian, David L. BJH,2008,144,367-375LY-03研究结果：复发/进展率中位随访58个月OB组vs￿Chlo组：21%vs11%（P=0.15）Barry W. H. Wendi Qian, David L. BJH,2008,144,367-375LY-03￿结果：PFS￿&￿OS5年￿PFS￿率79%5年OS率￿93%Barry W. H. Wendi Qian, David L. BJH,2008,144,367-375二二线治治疗：：IELSG-19研究研究主要终点:￿EFS￿次要终点:￿ORR,有效时间,￿PFS，￿OS,￿安全性Emanuele Z Annarita C, Daniele L.J Clin Oncol 31:565-572局部治疗无效或不适合的患者￿Emanuele Z Annarita C, Daniele L。

J Clin Oncol 31:565-572IELSG-19研究研究结果果Emanuele Z Annarita C, Daniele LJ Clin Oncol 31:565-5725年EFS￿￿68%￿vs￿50%IELSG-19研究研究结果果5年PFS￿￿71%￿vs￿62%5年OS￿￿88.7%研究结论•这是目前首个完全随机的全身治疗MZL淋巴瘤临床研究(另外已报道的随机试验是LY-03研究)•两组的治疗均是有效的利妥昔单抗+苯丁酸氮芥的治疗可明显提高患者的EFS，PFS也有提高的趋势•毒副作用并没有增加•EFS的获益目前并没有带来OS的获益Emanuele Z Annarita C, Daniele LJ Clin Oncol 31:565-572Angelo Z， Cesare H，Lorenzo R. J Clin Gastroenterol 2013;47:824–827Hp阴性患者：根除Hp治疗的荟萃分析推荐的临床路径Angelo Z， Cesare H，Lorenzo R. J Clin Gastroenterol 2013;47:824–827非胃MALT淋巴瘤的治疗NCCN guidelines 4.2014受累野放疗•仅仅15%为胃为胃MALTJayant S ect Cancer 2010;116:3815–24ü回顾性研究ü接受RT±化疗治疗的局限期MALT患者疗效Jayant S ect Cancer 2010;116:3815–24ü接受单纯放疗的患者（144例）10年疾病无复发生存率（RFR）和OS率分别为74％和89％;疗效Jayant S ect Cancer 2010;116:3815–24ü原发于胸腺，唾液腺和眼附属器患者的10年RFR分别为95％，68％和67％SMZL疾病概况疾病概况•脾B细胞边缘区淋巴瘤（SMZL）是来源于脾脏“边缘区”B淋巴细胞的一种相对罕见的低度恶性肿瘤，在成人NHL中发病不到1%；多发病于老年人群，平均发病年龄50岁以上（22-79岁），男女发病率相同；•以肿瘤性小淋巴细胞累及脾脏白髓为特征，外周血中可出现绒毛状淋巴细胞；•脾大为最常见体征，骨髓和外周血通常受累，肝脏可受累，外周淋巴结肿大及结外病变罕见；•约35％的患者存在HCV感染；Jayant S ect Cancer 2010;116:3815–24SMZL的治的治疗SMZL的治的治疗：抗病毒治：抗病毒治疗•回顾性研究，94例HCV阳性的惰性B细胞NHL，其中SMZL30例(32％)•一线接受抗病毒治疗：IFN联合或不联合利巴韦林（83％的患者接受）•ORR率和CR率分别为77％和47％；78％的患者持续病毒学缓解；•中位随访3.3年后，中位缓解持续时间为23个月•5年PFS和OS分别为78％和94％Ann Oncol 2011;22(Suppl 4):Abstract 138SMZL的治的治疗：脾切除？免疫化：脾切除？免疫化疗？？免疫化疗脾切除治疗Monica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 159, 322–328利妥昔利妥昔单抗免疫治抗免疫治疗回顾性分析N=66单纯化疗N=10仅脾切除N=13含RN=43疗效评估随访观察疗效评估包括：CR率，DFS中位随访30个月用法与用量：          R：375mg/m2  d1 每周，最高至8周                含含R方案与脾切除和方案与脾切除和单纯化化疗的的DFSMonica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 159, 322–328未达到18个月13个月单纯化化疗失失败后利妥昔后利妥昔单抗再治抗再治疗Monica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 159, 322–3283年DFS为90％ü10例患者单纯化疗后3例CR，后续再接受R单药治疗，9例CR；含含R单药方案与方案与R联合化合化疗方案的方案的DFSMonica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 159, 322–328R单药与联合化疗CR率无差异￿(90%￿vs.￿79%￿CR,￿P￿=￿07)，但毒性反应更少￿(12.5%￿vs.￿83%,￿P=0002？？？).脾切除脾切除联合合R和和R+尚未行脾切除的尚未行脾切除的DFSMonica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 159, 322–328R治疗组，脾切除者3年DFS（92％）与未行脾切除者（68％）相似安全性分析R单药(%)R-Chemo(%)p血细胞减少NA77NA任何AE12.5830.002脾切除(%)未行脾切除(%)p任何毒性57750.3Monica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 159, 322–328ü研究表明含R的化疗方案在CR和DFS方面优于单纯化疗ü含R的化疗方案在安全性方面可控üR±脾切除应推荐为SMZL的治疗方案SMZL治疗新思考Estella Matutes ect Expert Rev. Hematol. 6(6), 735–745 (2013)R单药VS脾切除脾切除术研究概况回顾性分析N=85R单药N=582003年后脾切除N=272003年后R维持疗效评估随访观察疗效评估包括：       CR、ORR，PFS、OS用法与用量：     诱导治疗R：375mg/m2  d1 每周，共6周     维持治疗 R：375mg/m2  d1 每2月，1-2年                 Christina Kalpadakis ect The Oncologist 2013, 18:190-197疗效评估Christina Kalpadakis ect The Oncologist 2013, 18:190-197PFS：： R VS 脾切除脾切除Christina Kalpadakis ect The Oncologist 2013, 18:190-197OS：： R VS 脾切除脾切除Christina Kalpadakis ect The Oncologist 2013, 18:190-197PFS：： R维持持 VS 未未维持持Christina Kalpadakis ect The Oncologist 2013, 18:190-197安全性分析•总体来说安全性比较好•R单药组有2例由于AE终止治疗•脾切除组有1例由于败血症死亡Christina Kalpadakis ect The Oncologist 2013, 18:190-197ü研究进一步证明了R单药在治疗SMZL中的有效性和安全性ü研究表明比脾切除术相比，R单药具有潜在优势SMZL治疗临床路径Christina Kalpadakis ect Leukemia & Lymphoma, July 2014; 55(7): 1463–1470是否有治疗指征？观察等待NOYesR 375mg/m2 ，每周，6周CR/PRSD/PDR维持治疗每2个月1次，1～2年（可选）脾切除±R或R-化疗(基于氟达拉滨/苯达莫司汀)复发患者选择：1.R再治疗；2.R-化疗3.脾切除谢  谢！。