第一章药物的变质反应PPT.ppt

第十二章第十二章 药物的变质反应药物的变质反应 和生物转化和生物转化药学教研室药学教研室 敬美莲敬美莲1本章内容与目标本章内容与目标1、药物的水解反应（掌握）、药物的水解反应（掌握）2、药物的自动氧化反应（掌握）、药物的自动氧化反应（掌握）3、药物的其他变质反应（熟悉）、药物的其他变质反应（熟悉）4、药物的生物转化与药物活性（熟、药物的生物转化与药物活性（熟悉）悉）5、生物转化的类型（了解、生物转化的类型（了解））2第一节第一节 药物的化学稳定性药物的化学稳定性药物变质反应的类型：药物变质反应的类型：水解反应水解反应 氧化反应氧化反应 COCO2 2对药物对药物对药物对药物质量的影响质量的影响质量的影响质量的影响 3一、药物的水解反应一、药物的水解反应（一）药物的水解过程（一）药物的水解过程1、盐类药物的水解：强酸弱碱盐或者强碱弱、盐类药物的水解：强酸弱碱盐或者强碱弱酸盐，且水解生成的弱碱或弱酸在水中的溶酸盐，且水解生成的弱碱或弱酸在水中的溶解度小H2N— SO2—N—N NN NNaNa42、酯类药物的水解、酯类药物的水解（（1）类型：无机酸酯）类型：无机酸酯—如三硝酸甘油酯如三硝酸甘油酯　　　　　　有机酸酯　　　　　　有机酸酯—如阿司匹林如阿司匹林　　　　　　内酯　　　　　　内酯—毛果芸香碱毛果芸香碱（２）条件与产物：（２）条件与产物：OH一一水解速度快而完全水解速度快而完全. 产物产物—羧酸羧酸+醇或酚醇或酚5（3）反应原理R RC COOOOR/+H2OR RC COO——OR’OR’C C + +-OROR‘OHOHR RR—C—O——+ HOR’HOR’OH——OOOOOH—OHOH63、酰胺类药物的水解、酰胺类药物的水解（（1）产物）产物:羧酸羧酸+氨（氨（NH3）或胺（）或胺（—NH—））（（2）代表药物：巴比妥类、青霉素类等）代表药物：巴比妥类、青霉素类等（（3）反应原理：与酯类药物的水解反应）反应原理：与酯类药物的水解反应过程相似。

过程相似 R—C—NHR/+H2O RCOOH+R/NH2OOH—74、苷类药物的水解、苷类药物的水解（（1）键的类型：苷键（药物中具有糖基））键的类型：苷键（药物中具有糖基）（（2）产物：苷元）产物：苷元+糖糖（（3）代表药物：链霉素、地高辛等）代表药物：链霉素、地高辛等（（4）水解条件：）水解条件：H+8硫酸链霉素硫酸链霉素95、其他类药物的水解、其他类药物的水解（（1）酰肼基：如异烟肼）酰肼基：如异烟肼—C—NH—NH2（（2）磺酰脲基：甲苯磺丁脲）磺酰脲基：甲苯磺丁脲（（3）活泼卤素：环磷酰胺）活泼卤素：环磷酰胺（（4）肟类结构：碘解磷定）肟类结构：碘解磷定O10（二）影响药物水解的结构因素（二）影响药物水解的结构因素对药物的水解起决定作用，是药物水解的内因对药物的水解起决定作用，是药物水解的内因1、电子效应：主要取决于羰基碳的电子云密度电子效应：主要取决于羰基碳的电子云密度药物中的取代基药物中的取代基吸电子基吸电子基 密度降低密度降低 水解速度？水解速度？供电子基供电子基 密度增加密度增加 水解速度？水解速度？ 11思考题思考题 为什么酯类药物的水解速度比相为什么酯类药物的水解速度比相应的酰胺类药物的水解速度要应的酰胺类药物的水解速度要快一些？快一些？122、离去酸的酸性、离去酸的酸性离去酸的酸性越强，越易水解离去酸的酸性越强，越易水解常见离去酸的酸性强弱顺序常见离去酸的酸性强弱顺序:HX>RCOOH>ArOH>H2NCONH2>H2NNH2>NH3所以，常见的所以，常见的R—CO—A的水解速度：的水解速度：酰卤酰卤>酸酐酸酐>酚酯酚酯>酰脲酰脲>酰肼酰肼>酰胺酰胺13相对应的结构相对应的结构：R—C—X>R—C—O—C—R/>> > R—C—NH—C—NH2> R—CO—NH—NH2>RCO—NH2 OOOR—C—O—OR—C—O—R/OOO143、邻助作用加速水解、邻助作用加速水解酰基的邻近位置有亲核基团（酰基的邻近位置有亲核基团（OH-以及以及coo-），进攻羰基的碳原子，引起分子内催化，），进攻羰基的碳原子，引起分子内催化，使水解速度加快。

使水解速度加快如：15青霉素青霉素164、空间位阻的掩蔽作用使水解速度减慢、空间位阻的掩蔽作用使水解速度减慢 在酯类、酰胺类等药物的羰基两侧在酯类、酰胺类等药物的羰基两侧具有较大的取代基，产生较强的空具有较大的取代基，产生较强的空间位阻效应，减慢水解速度间位阻效应，减慢水解速度如：如：NHCOCH2N(C2H5)2CH3CH3HCl盐酸利多卡因盐酸利多卡因17（三）影响药物水解的外界因素（三）影响药物水解的外界因素1、水分的影响：必要条件、水分的影响：必要条件措施措施—防水以避免药物的水解防水以避免药物的水解A、制成固体制剂、制成固体制剂B、注射剂尽量考虑制成粉针剂、注射剂尽量考虑制成粉针剂C、溶液剂要采取防止水解的措施、溶液剂要采取防止水解的措施182、溶液酸碱性的影响：、溶液酸碱性的影响：一般而言：酯类和酰胺类药物在碱一般而言：酯类和酰胺类药物在碱性条件下水解完全，所以，性条件下水解完全，所以，PH越越大，水解速度越快而苷类药物大，水解速度越快而苷类药物在酸性条件下水解较快在酸性条件下水解较快措施措施—调制合适的调制合适的PH值，使水解值，使水解速度最慢速度最慢193、温度的影响、温度的影响阿仑纽斯定律：温度每升高阿仑纽斯定律：温度每升高10℃℃，反应速度，反应速度增加增加2~4倍。

温度升高，水解速度加快温度升高，水解速度加快措施：措施：生产、储存时控制温度：生产、储存时控制温度：特别是注射剂在特别是注射剂在灭菌时要控制合适的灭菌温度和时间灭菌时要控制合适的灭菌温度和时间204、重金属离子的影响、重金属离子的影响Cu2+、、Fe3+、、Zn2+等重金属促使药物水等重金属促使药物水解速度加快解速度加快措施：加入掩蔽剂措施：加入掩蔽剂——EDTA-2Na21二、药物的自动氧化反应二、药物的自动氧化反应药物的氧化反应药物的氧化反应化学氧化反应化学氧化反应 自动氧化反应自动氧化反应 分析、制备分析、制备过程过程贮存过程贮存过程22（一）药物的自动氧化过程一）药物的自动氧化过程键的断裂形式：键的断裂形式：（（1）均裂自动氧化）均裂自动氧化：(2)异裂自动氧化：异裂自动氧化：O—HN—HC—HC·+H·H+ +O2-H+ +N3-23（二）具有自动氧化的官能团（二）具有自动氧化的官能团1、碳碳双键：代表药物、碳碳双键：代表药物—VitA242、酚羟基、酚羟基 含有酚羟基的药物均易被氧化，数目越多，含有酚羟基的药物均易被氧化，数目越多，越易被氧化在越易被氧化在碱性碱性条件下，更易被氧化，条件下，更易被氧化，生产有色的醌类化合物。

生产有色的醌类化合物在苯环上引入供电子基（在苯环上引入供电子基（—CH3，，—NH2），），更易发生自动氧化更易发生自动氧化在苯环上引入吸电子基（在苯环上引入吸电子基（—COOH，，—N02），），自动氧化速度减慢自动氧化速度减慢25苯酚与对羟基苯甲酸比较苯酚与对羟基苯甲酸比较OH > HOCOOH26代表药物代表药物含有酚羟基的药物有：含有酚羟基的药物有：苯酚（外用消毒药）苯酚（外用消毒药）肾上腺素（肾上腺素（αβ—R激动药）激动药）水杨酸钠水杨酸钠对氨基水杨酸钠（抗结核杆菌药）对氨基水杨酸钠（抗结核杆菌药）盐酸吗啡（镇痛药）、维生素盐酸吗啡（镇痛药）、维生素E2728维生素维生素E结构式结构式2930313、芳伯氨基、芳伯氨基 *含有芳伯氨基的药物容易被氧化成有含有芳伯氨基的药物容易被氧化成有色的醌类化合物、偶氮化合物等色的醌类化合物、偶氮化合物等 *代表药物：盐酸普鲁卡因（结构）代表药物：盐酸普鲁卡因（结构） 磺胺类药物磺胺类药物3233盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因344、巯基（、巯基（—SH））—SH比酚羟基或者醇羟基更加容易被氧化。

比酚羟基或者醇羟基更加容易被氧化•代表药物：代表药物：二巯基丁二钠二巯基丁二钠半胱氨酸半胱氨酸 HS—CH—COONa HS—CH—COONa355、其他类、其他类（（1）醛类：被氧化成羧酸醛类：被氧化成羧酸代表药物有硫酸链霉素、葡萄糖等代表药物有硫酸链霉素、葡萄糖等36（（2）醇类：一般情况下，不易被氧化，但如）醇类：一般情况下，不易被氧化，但如果形成自动氧化果形成自动氧化α－羟基－羟基β－氨基结构，则－氨基结构，则易被氧化．如盐酸麻黄碱易被氧化．如盐酸麻黄碱37（３）烯醇类：（３）烯醇类：如维生素如维生素C：：HOCCOH38（（4）杂环结构：如吡啶杂环遇光氧化变色杂环结构：如吡啶杂环遇光氧化变色39（5）吩噻嗪类药物）吩噻嗪类药物 含有吩噻嗪环的药物也被氧化生成醌类化合含有吩噻嗪环的药物也被氧化生成醌类化合物和亚砜，颜色加深代表药物有氯丙嗪物和亚砜，颜色加深代表药物有氯丙嗪和异丙嗪和异丙嗪 40（三）药物的化学结构对（三）药物的化学结构对 自动氧化的影响（内因）自动氧化的影响（内因）1、、C—H的离解能。

离解能越小，越易发生的离解能离解能越小，越易发生自动氧化自动氧化2、ｐ、ｐ—Π共轭效应以及苯环取代基对酚羟基共轭效应以及苯环取代基对酚羟基自动氧化的影响自动氧化的影响3、烯醇的自动氧化与酚相似烯醇的自动氧化与酚相似4、芳香胺比脂肪胺更易发生氧化芳香胺比脂肪胺更易发生氧化5、含有巯基的药物也会被氧化含有巯基的药物也会被氧化41（四）外界因素对药物自动氧化的（四）外界因素对药物自动氧化的影响（重点）影响（重点）1、氧的影响：必要条件氧的影响：必要条件措施：措施：A、将盛装药物的容器充入惰性气体、将盛装药物的容器充入惰性气体N2或或CO2（抗氧第一步）（抗氧第一步）B、加入抗氧剂抗氧第二步）抗氧剂的还、加入抗氧剂抗氧第二步）抗氧剂的还原性比药物强，可以避免或延缓药物的氧原性比药物强，可以避免或延缓药物的氧化42抗氧剂抗氧剂*要求：要求：*分类分类抗氧剂抗氧剂水溶性抗氧剂水溶性抗氧剂脂溶性抗氧剂脂溶性抗氧剂NaHSO3、、VitC等VitE等等432、光的影响、光的影响措施措施：： 将药物储存于棕色玻璃瓶内或者避将药物储存于棕色玻璃瓶内或者避光容器内，并于暗处保存光容器内，并于暗处保存。

443、重金属离子的影响、重金属离子的影响措施：措施：加入加入EDTA—2Na作掩蔽剂主要作掩蔽剂主要掩蔽掩蔽Cu2+,抗氧第三步）抗氧第三步）454、温度的影响：在制备和储存时要、温度的影响：在制备和储存时要调整至合适的温度调整至合适的温度5、、PH值得影响：加值得影响：加PH调节剂46三、药物的其他变质反应三、药物的其他变质反应（一）（一）药物的异构化反应药物的异构化反应（二）药物的聚合反应（二）药物的聚合反应（三）药物的脱羧反应（三）药物的脱羧反应47 异构化反应主要体现在立体异构，又分为：异构化反应主要体现在立体异构，又分为：（1）光学异构：又分为）光学异构：又分为外消旋化外消旋化和和差向异构差向异构化外消旋化是旋光性发生改变外消旋化是旋光性发生改变 如：肾上腺素（左旋）如：肾上腺素（左旋） 肾上腺素肾上腺素（右旋）结果：药效降低右旋）结果：药效降低 差向异构是取代基的方向发生改变，由差向异构是取代基的方向发生改变，由α构构型变为型变为β构型，或由构型，或由β构型变为构型变为α构型 如：四环素如：四环素 差向四环素。

差向四环素 结果：药效降低，毒性增加结果：药效降低，毒性增加pHpH过低或过高过低或过高过低或过高过低或过高pH2~6pH2~648（2）几何异构：主要是顺反异构；）几何异构：主要是顺反异构； 结果结果:药物活性降低或者丧失药物活性降低或者丧失例：维生素例：维生素A（全反式）（全反式） 4—顺顺式维生素式维生素A或者或者6—顺式维生素顺式维生素A制备或储存制备或储存制备或储存制备或储存49维生素维生素A 50 聚合反应是指同种药物的分子相互结合成大聚合反应是指同种药物的分子相互结合成大分子的反应分子的反应 结果：产生沉淀或变色，影响药物的结果：产生沉淀或变色，影响药物的疗效和正常使用疗效和正常使用 例：例：福尔马林福尔马林 多聚甲醛（混浊、沉多聚甲醛（混浊、沉淀）淀）措施：加入措施：加入15%的甲醇或者乙醇的甲醇或者乙醇放置一段时间放置一段时间放置一段时间放置一段时间51脱羧反应的结果：脱羧反应的结果：药物的疗效降低或者丧失，毒性增加。

药物的疗效降低或者丧失，毒性增加例：例：H2NCOOCHCOOCH2 2CHCH2 2N N（（（（C C2 2H H5 5））））2 2OHOH-H H2 2OOH H2 2N NCOOHCOOH-CO-CO2 2H2N+co252四、二氧化碳对药物质量的影响四、二氧化碳对药物质量的影响（一）改变药物的酸碱度（一）改变药物的酸碱度（二）促使药物分解变质（二）促使药物分解变质（三）导致药物产生沉淀（三）导致药物产生沉淀（四）引起固体药物变质（四）引起固体药物变质53 硫代硫酸钠注射液（用于氰化物中毒的解硫代硫酸钠注射液（用于氰化物中毒的解毒剂）吸收二氧化碳后，分解析出硫的沉毒剂）吸收二氧化碳后，分解析出硫的沉淀Na2S2O3+2H2CO3 2NaHCO3+H2SO3+S 54二氧化碳使药物产生沉淀的主要原因：二氧化碳使药物产生沉淀的主要原因：(1)降低溶液的降低溶液的pH值，使一些酸性低于碳酸的值，使一些酸性低于碳酸的强碱弱酸盐析出游离的难溶弱酸强碱弱酸盐析出游离的难溶弱酸主要的药物有：主要的药物有：A、磺胺类药物的钠盐注射液、磺胺类药物的钠盐注射液B、苯妥英钠注射液、苯妥英钠注射液C、巴比妥类药物的钠盐注射液、巴比妥类药物的钠盐注射液D、氨茶碱注射液、氨茶碱注射液（（2）使溶液含有）使溶液含有CO32—，与金属离子结合生，与金属离子结合生成难溶的碳酸盐沉淀。

成难溶的碳酸盐沉淀55第二节第二节 药物的生物转化药物的生物转化生物转化的定义：生物转化的定义：药物药物体内体内结构改变结构改变给药途径给药途径各种酶系各种酶系56生物转化：生物转化：Drug biotransformations药物代谢：药物代谢：Drug metabolism57一、生物转化与药物活性一、生物转化与药物活性 1、有活性物质、有活性物质 无活性代谢物无活性代谢物 这是机体对药物灭活的主要方式，也是机这是机体对药物灭活的主要方式，也是机体的自我保护措施体的自我保护措施 例：例： H5C2NHNHNHNHOOOHO苯巴比妥苯巴比妥582、无活性物质、无活性物质 有活性代谢物有活性代谢物前体药物（前体药物（prodrug)按此原理设计按此原理设计例：例：氯胍氯胍 环氯胍（抗疟）环氯胍（抗疟）体内氧化体内氧化无活性无活性593、活性药物、活性药物 应用：降低药物的毒性应用：降低药物的毒性如：如：活性药物活性药物保泰松保泰松羟基保泰松羟基保泰松 药理作用减药理作用减弱，但是毒弱，但是毒性减少性减少代谢代谢代谢代谢604、无毒性药物或毒性小的药物、无毒性药物或毒性小的药物 毒性代谢物毒性代谢物 此过程为有害代谢，导致对机体此过程为有害代谢，导致对机体的损伤，在用药时应加以注意的损伤，在用药时应加以注意呋塞米呋塞米环氧化合物环氧化合物体内代谢体内代谢体内代谢体内代谢616、改变药物原有的药理作用。

发现新药改变药物原有的药理作用发现新药例：例：NCONHNHCH（（CH3））2NCONHNH2体内代谢体内代谢体内代谢体内代谢异烟酰异丙肼异烟酰异丙肼异烟肼异烟肼62二、生物转化反应的类型（自学）二、生物转化反应的类型（自学）（一）氧化反应一）氧化反应（二）还原反应（二）还原反应（三）水解反应（三）水解反应（四）结合反应（四）结合反应63思考题思考题1、近代药物化学的英文名称为：、近代药物化学的英文名称为： 2、药物的质量评价主要从两个方面考虑是、药物的质量评价主要从两个方面考虑是 和和 3、二巯丁二钠因其分子中有、二巯丁二钠因其分子中有 ，容易发生，容易发生氧化变质反应氧化变质反应 4、维生素、维生素C因其分子中具有因其分子中具有 结构，结构，容易被氧化容易被氧化 645、为了避免重金属离子对药物质量的影响，、为了避免重金属离子对药物质量的影响，常在药物中加入常在药物中加入 来增加药物的稳定来增加药物的稳定性。

性 6、二氧化碳对药物质量的影响主要表现在、二氧化碳对药物质量的影响主要表现在改变药物的酸碱度、改变药物的酸碱度、 、导致药物产、导致药物产生沉淀和生沉淀和 四个方面四个方面 651、阿司匹林能在中性水溶液中易自动水解，、阿司匹林能在中性水溶液中易自动水解，除了酚酯较易水解外，还有邻位羟基的（除了酚酯较易水解外，还有邻位羟基的（ ））A．邻助作用．邻助作用B．给电子共轭．给电子共轭C．空间位阻．空间位阻D．给电子诱导．给电子诱导E．分子间催化．分子间催化66 2、利多卡因酰胺键不易水解是因为酰胺键、利多卡因酰胺键不易水解是因为酰胺键的邻位两个甲基可产生（的邻位两个甲基可产生（ ））A．邻助作用．邻助作用B．给电子共轭．给电子共轭C．空间位阻．空间位阻D．给电子诱导．给电子诱导E．分子间催化．分子间催化67 3、某些重金属离子的存在可促使药物、某些重金属离子的存在可促使药物的水解，所以在这些药物溶液中加入的水解，所以在这些药物溶液中加入配合剂配合剂EDTA的作用是（的作用是（ ））A．增加溶液酸性．增加溶液酸性B．增加药物碱性．增加药物碱性C．增加药物还原性．增加药物还原性D．增加药物的氧化性．增加药物的氧化性E．延缓药物的水解性．延缓药物的水解性684、易发生自动氧化的药物，贮存时应（、易发生自动氧化的药物，贮存时应（ ））A．露置在空气中．露置在空气中B．加入氧化剂．加入氧化剂C．日光照射．日光照射D．遮光保存．遮光保存E．加入重金属盐．加入重金属盐69问答题问答题1、影响药物发生自动氧化的外界因、影响药物发生自动氧化的外界因素有哪些，分别采取什么措施？素有哪些，分别采取什么措施？7071。