山东省体外诊断试剂生产现场检查指南（2019）

1、山东省体外诊断试剂生产现场检查指南目 录一、适用范围5二、体外诊断试剂基本知识5（一）产品概述51. 定义52. 分类63. 命名84. 主要原材料895. 基本生产设备及用途106. 质量控制方法11（二）不同方法学产品简介121. 临床化学诊断类试剂122. 免疫学诊断类试剂15163. 血细胞分析用试剂264. 血凝类试剂295. 即时检测类试剂336. 微生物学诊断类试剂437. 分子诊断类试剂518. 校准品579. 质控品63三、体外诊断试剂检查要点及易出问题65（一）机构和人员651. 检查要点652. 易出问题67（二）厂房与设施、设备671. 检查要点672. 易出问题71（三）文件管理731检查要点732. 易出问题73（四）设计开发741. 检查要点742. 易出问题75（五）采购751. 检查要点752. 易出问题76（六）生产管理761. 检查要点762. 易出问题78（七）质量控制791. 检查要点792. 易出问题80（八）销售和售后服务811. 检查要点812. 易出问题82（九）不合格品控制821. 检查要点822. 易出问题82（十）不良事件监测、分

2、析和改进831. 检查要点832. 易出问题83四、其它需注意的问题83五、编写依据及体外诊断试剂类产品通用标准84六、附录85（一）体外诊断试剂按照检验用途分类举例：85（二）洁净室（区）空气洁净度级别86（三）清洁条件的基本要求86（四）注释86为规范体外诊断试剂生产现场检查行为，提高检查员现场检查能力，依据医疗器械监督管理条例、医疗器械生产监督管理办法、医疗器械生产质量管理规范、医疗器械生产质量管理规范附录体外诊断试剂、医疗器械生产质量管理规范体外诊断试剂现场检查指导原则及相关法规、规章、标准及规范性文件，制定本指南。当国家相关法规、标准、检查要求等发生变化时，应当及时修订本指南以确保其持续符合要求。一、适用范围本指南可用于指导山东省内体外诊断试剂生产现场检查工作,，旨在帮助医疗器械监管人员加强对体外诊断试剂生产质量管理体系的认知和掌握，同时为体外诊断试剂生产企业开展生产管理活动提供参考。按照药品管理的用于血源筛查的体外诊断试剂和采用放射性核素标记的体外诊断试剂，不属于本指南指导范围。二、体外诊断试剂基本知识（一）产品概述1. 定义本指南所称体外诊断试剂是指按照医疗器械管理的体外

3、诊断试剂，包括在疾病的预防、诊断、治疗监测、预后观察、健康状态评价及遗传性疾病的预测等过程中，用于人体样本（各种体液、细胞、组织样本等）体外检测的试剂、试剂盒、校准品、质控品等产品。可以单独使用，也可以与仪器、器具、设备或者系统组合使用注1。其中，试剂指被制造商预期用作体外诊断医疗器械的化学、生物学或免疫学组分、溶液或制备物。校准品为用于体外诊断仪器或系统校准的测量标准，其具有明确量值和相关测量不确定度，用作参照的给定量定义的实现。质控品为被其制造商预期用于验证体外诊断医疗器械性能特征的物质、材料或物品。试剂盒为用于完成一个特定的体外诊断检验包装在一起的一组组成，试剂盒组成可包括试剂（如抗体、酶、缓冲液和稀释液）、校准品、质控品和其他物品和材料。本指南以下所述“试剂”均适用于“试剂”和“试剂盒”。2. 分类（1）管理分类体外诊断试剂的管理分类是基于产品风险程度的分类。根据产品风险程度由低到高，体外诊断试剂分为第一类、第二类、第三类产品。第一类产品：微生物培养基（不用于微生物鉴别和药敏试验）；样本处理用产品，如溶血剂、稀释液、染色液等。第三类产品：与致病性病原体抗原、抗体以及核酸等检测相

4、关的试剂；与血型、组织配型相关的试剂；与人类基因检测相关的试剂；与遗传性疾病相关的试剂；与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的试剂；与治疗药物作用靶点检测相关的试剂;与肿瘤标志物检测相关的试剂;与变态反应（过敏原）相关的试剂等。第二类产品：除已明确为第一类、第三类的产品，其他为第二类产品，主要包括：用于蛋白质检测的试剂；用于糖类检测的试剂；用于激素检测的试剂；用于酶类检测的试剂；用于酯类检测的试剂；用于维生素检测的试剂；用于无机离子检测的试剂；用于药物及药物代谢物检测的试剂；用于自身抗体检测的试剂；用于微生物鉴别或者药敏试验的试剂；用于其他生理、生化或者免疫功能指标检测的试剂等。第二类产品如用于肿瘤的诊断、辅助诊断、治疗过程的监测，或者用于遗传性疾病的诊断、辅助诊断等，按第三类产品管理。用于药物及药物代谢物检测的试剂，如该药物属于麻醉药品、精神药品或者医疗用毒性药品范围的，按第三类产品管理。与第一类体外诊断试剂配合使用的校准品、质控品，按第二类产品管理；与第二类、第三类体外诊断试剂配合使用的校准品、质控品单独申请注册时，按与试剂相同的类别进行注册管理；多项校准品、质控品，按其中

5、的高类别进行注册管理。免疫组化、原位杂交、流式细胞仪配套试剂视具体产品分类。体外诊断试剂的管理分类基于产品风险，考虑产品的预期用途，不区分被测物检测方法。如C反应蛋白检测试剂无论其方法学为免疫比浊法、荧光免疫层析法或化学发光法，均按其确定的类别管理。现行体外诊断试剂分类目录为6840 体外诊断试剂分类子目录（2013版）。具体产品的分类应以国家药品监督管理局实时发布的最新分类文件为准。（2）按检验原理或检测方法分类根据检验原理或检验方法，体外诊断试剂产品可以分为（但不限于）：临床化学诊断试剂、免疫学诊断试剂、血细胞分析用试剂、血凝类检测试剂、即时检测（POCT）试剂、微生物学检验试剂、分子生物学诊断试剂等。3. 命名体外诊断试剂的产品名称一般可以由三部分组成。第一部分：被测物质的名称；第二部分：用途，如诊断血清、测定试剂盒、质控品等；第三部分：方法或者原理，如酶联免疫吸附法、胶体金法等，本部分应当在括号中列出，如图1所示。图1体外诊断试剂产品命名举例 如果被测物组分较多或者有其他特殊情况，可以采用与产品相关的适应症名称或者其他替代名称，如乙肝五项检测卡（胶体金法）、电解质分析仪配套试剂

6、（离子选择电极法）。第一类产品和校准品、质控品，依据其预期用途进行命名，如溶血剂、生化复合校准品等。体外诊断试剂的名称中不可出现“定性”“半定量”“定量”等表述。临床化学诊断类试剂产品命名可参考YY/T 1227-2014 临床化学体外诊断试剂（盒）命名的要求。4. 主要原材料不同种类的体外诊断试剂产品因其反应原理、试剂或试剂盒结构组成等多方面的差异，体外诊断试剂产品生产所用的原材料不尽相同。其原材料大体可以分为主要生物原料、生物辅料、化学原材料和其他原辅料。此处仅对不同种类原材料及其主要的质量控制指标和控制方法进行介绍，不同原材料在试剂产品生产过程中的作用，将在不同方法学试剂产品内容中详细阐述。不同企业对原材料的质量控制指标和控制方法可能存在差异，常见的方法有对原料进货检验或核查供应方检验报告等。（1）主要生物原料在体外诊断试剂产品生产中常用的主要生物原料有抗原、抗体、酶类等，原料质量控制的指标可包括外观、分子量、纯度、蛋白浓度、效价、活性等。功能性试验也是试剂生产企业常用的原料控制方法。所谓功能性试验，一般指检验用该原料试产的试剂产品的灵敏度、特异性和稳定性等性能指标是否符合要求。

7、（2）生物辅料常见的生物辅料如牛或羊血清、牛血清白蛋白、烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸（NADP+）等，具体辅料的质量控制指标可能有：1）牛血清或羊血清：外观、无菌、总蛋白含量、球蛋白含量等。2）牛血清白蛋白：外观、溶解性、总蛋白含量、总蛋白中牛血清白蛋白（BSA）含量、BSA的净含量等。3）酪蛋白：酸度等。4）标记用辣根过氧化物酶：纯度RZ值注2等。5）NADP+：纯度、340nm处吸光度值等。对小牛血清或山羊血清、牛血清白蛋白以及酪蛋白等，还应进行功能性试验，例如以其为原料配制一定浓度的稀释液作为样品，进行测定，结果符合相应标准要求。（3）化学原材料化学原材料包括无机物和有机物等化学制剂，通常对外观、纯度等方面进行原材料质量控制。若有特殊要求，还应有相应的检测项目。（4）其他原辅料1）微孔板条、酶标板：外观、材质、吸附能力和精密性等。2）硝酸纤维素膜：孔径大小、毛细迁移速度、均一性等。3）玻璃纤维或聚酯纤维膜及滤纸：厚度、毛细迁移速度等。4）玻璃纤维膜：厚度、孔径大小等。5）塑料衬片：厚度、硬度注3、尺寸、粘性注3等。5. 基本生产设备及用途体外诊断试剂生产所用的设备分为通用设备和特殊设备

8、，其中特殊设备特指用于生产特定种类体外诊断试剂产品所用的设备。（1）通用设备制水设备生产工艺用水等的生产天平原料的称量量筒、移液管或移液器原料的量取搅拌设备（加热和/或磁力搅拌等）溶液的配制酸度计溶液pH值的调节电导率仪电导率的调节分装设备（蠕动泵等）试剂的分装标签打印设备（喷码机、贴标机等）标签打印冷藏箱、低温冰箱活性原料储存、留样等离心机原料的富集等超声机原料的分散等（2）特殊生产设备划膜机、冻干机、切条机、压卡机、封口机、包被机、洗板机、甩干机、除湿机、干燥箱、恒温箱、超低温冰箱、灭菌器等。6.质量控制方法型式检验应符合产品技术要求。产品技术要求必须符合强制性国家标准及强制性行业标准，可参考执行推荐性国家标准和行业标准、产品的注册审查指导原则等其他相关法规文件。企业应该根据产品研究及验证资料和产品技术要求，自行制定中间品或半成品注4检验规程、成品检验（出厂检验）规程并严格按照检验规程的要求进行产品的质量控制。根据体外诊断试剂产品的特点及其检验规程的要求，质量控制部门应配备微生物、理化等实验室，常用的检验设备可包括：对生产工艺用水检测的仪器：电导率仪、生化培养箱、化学滴定所用器具、

9、微生物限度仪等。对生产车间环境进行检测的仪器：风量仪、浮游菌采样器、尘埃粒子计数器等。试剂适配的检验仪器（适用机型）：生化分析仪、酶标仪、荧光免疫分析仪、化学发光免疫分析仪等。其他常用仪器：量筒、天平、酸度计、压力蒸汽灭菌器、生化培养箱、冰箱、生物安全柜等。（二）不同方法学产品简介按原理的不同，体外诊断试剂产品的组成、原材料及生产工艺差异较大。同一检验原理的不同检验项目、不同厂家同一原理的同一检验项目的产品也会存在差别。按照不同方法学试剂产品的工作原理、结构组成、产品生产（主要原材料、主要生产设备、典型生产工艺）、产品检验（检验设备、使用方法或检验操作方法）等内容进行概述。不同方法学产品有关生产设备、过程检验、成品检验及检验设备内容的介绍均以临床化学诊断试剂类产品为基础，其它方法学产品与之相同的内容不再重复表述，仅对特殊设备和其他不同内容给予重点描述。企业可根据具体产品特点、个别工艺规模、结合生产过程控制方法及质量控制方法等生产质量管理体系情况，自行定义生产过程中的关键工序和特殊过程，并根据体系要求进行验证和控制。1. 临床化学诊断类试剂（1）工作原理临床化学诊断试剂是基于分光光度法原理研发，适配手工、半自动和全自动生化分析仪等仪器检测酶类、糖类、脂类、蛋白和非蛋白氮类、无机元素类等物质的试剂。该类反应为液相反应。物质与光作用具有选择吸收的特性。利用物质所特有的吸收光谱来鉴别物质的存在（

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