第15章--骨代谢异常的生物化学诊断

1、第十五章 骨代谢异常的生物化学诊断,全国高等医药院校医学检验专业规划教材 临床生物化学检验 （第二版）,2,教学目标与要求,1. 掌握 钙、磷、镁代谢异常与代谢性骨病的关系 骨矿物质的激素调节与代谢性骨病的关系 血清钙、磷和镁的检测方法 骨钙素、骨性碱性磷酸酶、型胶原前肽和型胶原交联降解产物在代谢性骨病诊断中的意义,3,2. 熟悉 骨组织的基本组成、成骨作用与钙化、溶骨作用与脱钙 甲状旁腺素、降钙素和1,25-(OH)2D3的主要生理作用 PTH、CT、维生素D的常用测定方法 3. 了解 PTH、CT及1,25-(OH)2D3的合成与分泌及其调节 骨形成和吸收标志物的测定方法,教学目标与要求,4,骨组织组成,5,骨组织与体内钙、磷代谢密切相关。由于多种原因引起骨组织中钙、磷等矿物质、成骨细胞和/或破骨细胞功能异常，造成骨基质、骨细胞代谢紊乱，使骨组织处于异常的疾病状态，总称为骨代谢疾病（异常），包括佝偻病、骨软化病、骨质疏松症等。,骨代谢异常（疾病）,6,目 录,返回总目录,7,第一节 钙磷镁代谢异常与代谢性骨病,8,1. 血钙 钙被称为 “生命金属”，占人体体重的1.5%2.0%，其

2、中99%存在于骨骼和牙齿中。 血浆中的钙约占机体总钙的0.1%，称为血钙。,一、钙代谢异常,（一）血钙与骨代谢,9,血钙存在形式,10,人体钙分布,11,2. 成骨作用（osteogenesis） 骨的生长、修复或重建过程 钙化（calcification） 成骨过程中，成骨细胞合成和分泌胶原和蛋白多糖等细胞间质成分，形成“类骨质”，继后将钙、磷吸收到纤维的孔隙中进行沉淀结晶的过程,12,影响成骨作用（钙化）的主要因素, 血液及骨组织微环境中的CaP浓度乘积 正常血中存在的焦磷酸盐等抑制骨钙化 基质中的骨连接素促进羟磷石结晶的形成并规律排列 胶原纤维的成熟和类骨质的正常是骨盐沉积的基础 骨形态发生蛋白（ BMPs）与骨的生成相关,13,3. 溶骨作用（osteolysis ） 骨的溶解和消失 ，包括基质的水解和骨盐的溶解，主要由破骨细胞引起 。 又称：骨吸收（bone resorption） 脱钙（decalcification）,14,（二）常见钙代谢异常,1高钙血症 （hypercalcemia） 概 念：血钙浓度超过2.75 mmol/L 常见表现：恶心、呕吐、便秘、嗜睡、神志不

3、清等 病程长时可发生组织内钙沉积,15,常见病因： 原发性甲状旁腺功能亢进 甲状旁腺素异位分泌 恶性肿瘤骨转移 维生素D中毒 其它疾病,超过90,16,2低钙血症 （hypocalcemia ） 概 念：血钙浓度低于2.25 mmol/L 常见表现：手足抽搐、肌痉挛、喉鸣、惊厥等 骨质钙化障碍包括佝偻病 、骨质软化等,17,常见病因： 甲状旁腺功能低下 维生素缺D缺乏 慢性肾功能衰竭 新生儿低钙血症 长期低钙饮食或吸收不良等情况,18,二、磷代谢异常,（一）常见磷代谢异常,1高磷血症 （hyperphosphatemia ） 概 念：血磷浓度成人大于1.61 mmol/L 儿童大于1.90 mmol/L 常见表现：低钙血症、骨质钙化障碍,19,高磷血症常见病因： 甲状旁腺功能减退 维生素D增多症 慢性肾功能不全或衰竭 多发性骨髓瘤及某些骨病 新生儿生理状况下血钙较成人低，而血磷明显高于成人,20,2低磷血症 （hypophosphatemia） 概 念：血磷浓度小于0.8 mmol/L 常见表现：鸭态步、骨痛、佝偻病、病理性骨折、 精神错乱、抽搐和昏迷等,21,低磷血症常见病因： 甲状

4、旁腺功能亢进 佝偻病或骨软化症 糖利用增加 乳糜泻 肝硬化和肾脏疾病 使用雌激素、避孕药和苯巴比妥等药物,22,（二）低磷血症与代谢性骨病,1. 低磷性佝偻病和骨软化症 血磷显著降低，并有明显的肌无力 病人下肢无力，步态蹒跚或呈鸭态步,2. X连锁家族性低磷血症 又称遗传性低血磷性维生素D抵抗性佝偻病 病因：肾小管对磷的重吸收障碍；肠道对磷的吸收减少 后果：血磷降低而引起佝偻病的骨改变,23,三、镁代谢异常,（一）常见镁代谢异常,1低镁血症 （hypomagnesemia） 概 念：血清镁低于0.75 mmol/L 常见表现：神经-肌肉障碍和精神与行动的异常,24,消化道吸收障碍 尿路丢失增多 内分泌疾病 其它疾病,低镁血症常见病因,25,2高镁血症 （hypermagnesemia） 概 念：血清镁高于1.25 mmol/L 常见病因：肾脏疾病 内分泌疾病 其它疾病,26,（二）镁代谢异常与代谢性骨病,大鼠实验表明，低镁幼鼠的钙化骨减少、发生多种骨骼畸形,高镁可影响成骨作用，发生骨营养不良,返回章目录,27,第二节 激素调节与代谢性骨病,28,一、甲状旁腺素 （parathormon

5、e，PTH）,（一）甲状旁腺素合成及分泌,甲状旁腺主细胞,前甲状旁腺素原 115aa,甲状旁 腺素原 90aa,PTH 84aa,29,（二）PTH的生理作用：升高血钙、降低血磷,1. 对骨的作用 动员骨钙入血，使血钙升高 增加骨吸收和骨生成，骨吸收大于骨生成 2. 对肾的作用,钙重吸收,磷重吸收,保钙排磷,30,3. 对小肠的作用,PTH,激活肾脏1-羟化酶,活性D3 增加,肠道吸收钙增加,31,（三）甲状旁腺功能异常与代谢性骨病,轻型的原发性甲状旁腺功能亢进患者 中重型原发性甲状旁腺功能亢进患者 典型骨病变：纤维性囊性骨炎（棕色瘤）,32,二、降钙素（calcitonin，CT）,（一）降钙素的合成与分泌,甲状腺滤泡旁细胞合成和分泌 单链多肽，由32个氨基酸残基组成 血钙是影响CT分泌的主要因素,33,抑制破骨、促进成骨 抑制肾小管对钙、磷的重吸收 抑制肾维生素D-1-羟化酶活性 因雌激素减少而减少,（二）降钙素的生理作用 降低血钙、降低血磷 其主要作用机制为：,34,三、活性维生素D,（一）活性维生素D的生成,35,（二）活性维生素D的生理作用：升高血钙、升高血磷,基本途径,活性

6、维生素D,靶细胞上维生素D受体,激素受体复合物,二聚体,维生素D反应元件,相关基因的转录和翻译,钙磷代谢调控,视黄醛X受体,36,1. 对小肠的作用：促进小肠对钙磷的吸收和转运,小肠粘膜上皮细胞维生素D受体,活性维生素D,相关基因的转录和翻译,钙结合蛋白表达上调,Ca2+-Mg2+ ATP酶增加,小肠钙转运增加,37,2. 对骨的作用：溶骨和成骨的双重作用,活性维生素D,增加破骨细胞数量和活性,协同PTH增加破骨细胞数量,增加血钙,增加胶原,促进溶骨 （低血钙时）,促进成骨 （高血钙时）,3. 对肾脏的作用：促进肾小管对钙、磷的重吸收,38,（三）维生素D缺乏与代谢性骨病,1佝偻病和骨软化症,活性维生素D缺乏,儿童,成人,骨质软化症,佝偻病,39,2肝性佝偻病,肝功能障碍,25-羟化酶下降,25-羟化酶,活性维生素D缺乏,胆道阻塞钙皂形成,维生素D吸收障碍,维生素D缺乏,佝偻病症状,40,3肾性佝偻病、肾性骨营养不良 （renal osteodystrophy）,41,4.维生素D依赖性佝偻病（vitamin D depedent rickets，VDDR）又称假性维生素D缺乏症。其特

7、点为：,肾小管上皮细胞1-羟化酶先天性缺陷 常染色体隐形遗传 维生素D缺乏症状典型，发病早 大剂量活性维生素D治疗可使疾病缓解,42,5.维生素D抵抗（vitamin D resistance）,机体对正常剂量甚至大剂量的维生素D或1,25-(OH)2D3的低反应或无反应现象,其特点为： 维生素D受体基因突变：常染色体隐性遗传 常见的有三个主要位点：Q259E、G319V和R73X 临床上具有典型的佝偻病症状和体征 约50%的患者对任何形式的维生素D治疗无效,43,钙磷代谢的激素调节,44,包括雌激素和雄激素，对处于生长阶段的个体骨骼发育和成熟十分重要。 雌激素对1,25-(OH)2D3的合成、降钙素和PTH分泌均有重要的调节作用。 雄性激素能促进蛋白质和骨基质的合成，促进肌肉和骨骼生长。 国内外报道中老年人骨矿物质丢失速度与血清性激素含量呈负相关。,四、性激素,45,定义：骨质疏松症是一种全身性的骨量减少，以骨组织显微结构退化为特征，并引起骨脆性增加、骨强度降低的疾病。此时骨矿物质和骨基质等比例减少，基本特点在于单位体积内骨组织量减少。 分类： 原发性 继发性（其中退行性骨质疏松症发

8、病率最高 ）,骨质疏松症,46,退行性骨质疏松症的分型,型骨质疏松症（绝经后骨质疏松症）,型骨质疏松症（老年性骨质疏松症）,47,（一）型骨质疏松症,基本原因是雌激素分泌不足 破骨细胞过于活跃，骨转换增加 骨矿含量减少，导致骨质疏松 表现为单位体积内的骨量减少 血液生化指标基本正常 但骨形成和骨吸收的指标有增高,48,（二）型骨质疏松症,中老年人骨的吸收大于骨形成，导致骨质疏松 细胞学基础：破骨细胞的吸收增加 成骨细胞功能衰减 主要由于老年人身体各机能退化而致 骨形成与骨吸收的生化指标均有降低倾向,返回章目录,49,第三节 血清钙磷镁的测定,50,一、血清钙的测定,（一）血清钙测定方法概述总钙测定,标 本：血清或低浓度肝素抗凝血浆 测定方法：滴定法、比色法、火焰光度法、 原子吸收分光光度法、同位素稀释质谱法等 决定性方法：同位素稀释-质谱法 （IFCC） 参考方法：原子吸收分光光度法 （IFCC） 常规方法：邻甲酚酞络合酮（O-CPC）法 （卫生部）,51,（二）血清钙测定方法概述离子钙测定,标 本： 血清、低浓度肝素抗凝血浆或全血 测定方法：生物学法、透析法、超滤法、 金属指示剂法、

9、ISE法等 参考方法： ISE法,52,（三）血清钙测定总钙测定O-CPC 法,1. 测定原理,2. 方法评价,操作简便、快速、稳定，同时适于手工和自动化分析 反应体系的pH值对结果影响较大,53,（四）血清钙测定离子钙测定ISE 法,1. 测定原理,Nernst方程式：在一定条件下，ISE的电位与溶液中的被测离子浓度的对数成正比,2. 方法评价,操作简便、快速、重复性好 准确度和敏感性高，影响因素少,54,二、血清磷的测定,（一）血清磷测定方法概述,标 本：血清、肝素化血浆 常用方法：磷钼酸还原法、磷钼酸紫外分光光度法、酶法、原子吸收分光光度法、同位素稀释质谱法等 决定性方法：同位素稀释质谱法 常规方法：磷钼酸紫外分光光度法、磷钼酸还原法,55,（二）血清磷测定磷钼酸还原法,1. 测定原理,2. 方法评价,方法简便、快速，稳定 体系中加入Triton X-100等表面活性剂，则不需要除蛋白即可直接测定,56,（三）血清磷测定酶法,1. 测定原理,2. 方法评价,血清磷测定的发展方向 显色稳定，线性范围宽，干扰因素小，可用于自动化分析 所用的酶试剂比较贵,57,三、血清镁的测定,（一）血清镁测定方法概述,标 本：血清（ 非钙离子络合抗凝剂） 测定方法：比色法、原子吸收分光光度法、酶法、 同位素稀释质谱法等 决定性方法：同位素稀释质谱法 参考方法：原子吸收分光光度法 常规方法：甲基麝香草酚蓝（MTB）比色法 Calmagite染料结合法,58,（二）血清镁测定比色法,1. 测定原理,2. 方法评价,方法简单、实用，可用于自动化分析 采血后应尽快分离血清，而且避免溶血,EGTA(乙二醇二乙醚二胺四乙酸,EGTA：乙二醇二乙醚二胺四乙酸,59,（三）血清镁测定酶法,1. 测定原理,异柠檬酸,-酮戊二酸,NADP+,NADPH （340nm处吸光度下降）,镁离子，ICD,2. 方法评价,成本低廉、影响因素小，线性范围宽 试剂稳定性欠佳，4下只能保存2周左右,返回章目录,60,第四节

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