第36章β-内酰胺类抗生素

1、第三十六章 -内酰胺类抗生素,-内酰胺类抗生素是含有-内酰胺环的一大类抗生素，以青霉素类、头孢菌素类为典型代表，还包括非典型内酰胺类抗生素。该类药物具有高效和不良反应低的特点，是临床应用品种最多、发展最快、应用最广泛的一类抗生素，在各种细菌感染的治疗中占有重要地位，目前用于临床的约100余种，占全部抗菌药处方的60以上。,抗菌药物发展简史,1929年，弗来明(Alexander Fleming) 发现青霉素。 60年代: 1959年英国 Beecham 研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核6氨基青霉烷酸(6-APA)成功。半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽。 80年代: 第三代头孢菌素类、单环类、B-内酰胺酶抑制剂、喹诺酮类抗菌药崛起。 90年代-现在，针对细菌耐药性开发新品种。主攻-内酰胺类抗生素和喹诺酮类抗菌药。,内酰胺类抗生素研究获得了一定进展。 自l990年至今，各国首次投放市场的 内酰胺类抗生素共18种，其中有头孢菌素l4种，碳青霉烯2种，青霉烯1种与 内酰胺酶抑制剂复台剂1种。,大批量生产,Alexander Fleming (1881-1955),青霉素,青霉素发明者

2、、英国科学家弗莱明,澳大利亚物理学家霍华德.弗罗里因进行青霉素化学制剂的研究，而与弗莱明、钱恩同获1945年诺贝尔生理学和医学奖,（一）天然青霉素,青霉素 G（Penicillin G） 第一个用于临床的抗生素 结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素 性质：不稳定 （1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制； （2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用 特点：不耐酸、不耐酶、窄谱,第一节 青霉素类,一、天然青霉素,青霉素 G（Penicillin G） 第一个用于临床的抗生素 结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素 性质：不稳定 （1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制； （2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用 特点：不耐酸、不耐酶、窄谱,【体内过程】,1.吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴； 2.分布：主要分布于细胞外液，分布广泛，不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度； 3.消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90%经肾小管分泌；,特别提示 窄谱抗生素好，只要你能得到它 广谱抗生素不好，除非你需要它,【抗菌谱】 青霉素为窄谱抗生素，对G+菌作用强，对G

3、-菌作用弱，对真菌、病毒、衣原体、支原体、立克次体及寄生虫无效。,【抗菌作用】,重点,抗菌作用机制,1. 抑制细菌细胞壁粘肽合成： 抑制细菌细胞壁粘肽合成的关键酶转肽酶（青霉素的结合蛋白，PBPs）阻碍胞壁粘肽的合成细菌胞壁缺损失去渗透屏障作用菌体膨胀同时激活细菌自溶酶的活性菌体裂解菌体内重要物质外逸细菌死亡。,2. 激活细菌自溶酶的活性,葡萄球菌,给药后的葡萄球菌,细菌耐药机制,1.细菌产生-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等）， 水解破坏-内酰胺环的-内酰胺键。 2.-内酰胺酶迅速、牢固的与抗生素结合，使其停留于胞膜外间隙中，因而不能进入靶位（PBPs）发生抗菌作用，称为“牵制机制” 3.抗生素与PBPs亲和力、PBPs或产生新PBPs。 4. 细菌的细胞壁或外膜的通透性降低。 5. 细菌减少自溶酶。,杀菌特点,1. 对G+菌作用 对G-菌作用 2. 繁殖期杀菌，静止期无作用 3. 对人体细胞无损伤,【临床应用】,1.首选治疗敏感的G+球菌感染：如溶血性链球菌、敏感葡萄球菌、肺炎球菌等引起的感染 （急性扁桃体炎、肺炎、疖、痈等）。 2.首选治疗G球菌感染：如流脑、淋病。 3.首选治疗

4、G+杆菌引起的破伤风、白喉和炭疽等（须合用抗毒血清）。,炭疽杆菌,绿脓杆菌为条件致病菌。 但其抗药性强。 可产生两种水溶性色素： 一种蓝绿色，抗药成份； 一种为绿色荧光。,眼部感染绿脓,绿脓杆菌,4.首选治疗钩端螺旋体病、梅毒、回归热等 5.首选治疗草绿色链球菌心内膜炎和预防感染性心内膜炎（青霉素庆大霉素）。 6.放线菌病 。（大量、长疗程）,破伤风杆菌,破伤风患者,【不良反应】,重点,1. 过敏反应 ：(过敏原: 青霉噻唑蛋白、青霉烯酸) 发生率约0.7%10% 各种类型的变态反应都可出现。 皮肤过敏反应和血清病样反应多见、不严重; 过敏性休克少见（发生率1/6万、死亡率10），但发生与发展迅速，50%可在给药后5分钟内，甚至数秒钟内发作，而且非常严重，常因抢救不及时而死于呼吸困难和循环衰竭。,过敏反应预防原则 一问 二试 三察 四防 五备,Next,防治：重在预防,详细询问病史； 用药前必须皮试； 青霉素需现配现用；静脉给药时选用适宜溶媒； 注射青霉素后必须至少观察30分钟； 严格掌握适应症，避免局部用药； 必须备好急救药品和急救设备。,切记！,:询问病史（用药史、过敏史、家族史）

5、,皮试（初次、隔3天、换厂、换批号、Po、im、iv等）,观察(皮试1520分钟、注射后30分钟),一问,二试:,三察:,四防:,五备:,准备好抢救药物,常备（肾上腺素、糖皮质激素、抗H1-R药等）和抢救器材。,避免饥饿时用，避免放置过久用4h; 避免与其它药混和用，避免局部用药。,青霉素过敏性休克预防措施,皮试适应症：初、三、换 第一次用药需作皮试； 更换批号需重作皮试； 停药3天以上重作皮试； 剂量： 10-20 IU/0.1ml 部位： 前臂曲侧皮内，注射后观察30 min； 阳性： 局部红肿、肿块1cm，痒、全身反应 注意事项： 空腹时注射青霉素应该注意低血糖反应 皮试阳性者禁用青霉素,抢救,停药； 皮下或肌内注射0.1% 肾上腺素 0.5-1.0mg，症状未明显缓解者每隔约30分钟重复注射一次； 建立静脉通道，给予糖皮质激素、H1-受体阻断剂等，以增强疗效，防止复发； 其它：补充血容量、升压、给氧、使用呼吸机等。,一定要及时!,2.局部刺激 肌内注射钾盐可引起局部剌激症状，如疼痛、 硬结或红肿甚至引起周围神经炎，改用钠盐症状可减轻 3.青霉素脑病 大剂量iv，可引起肌肉痉挛、

6、抽搐、昏迷等反应，偶尔可引起精神失常；多发于婴幼儿、老人、肾功能不全者 4.赫氏反应 治疗螺旋体病时，出现的症状加剧的现象。一般发生于治疗后68h，全身不适、寒战、发热、咽痛、心跳加速等，于1224h消失。 5.高钾、高钠血症 大剂量静脉给予青霉素钾盐或钠盐时，尤其在肾功能不全或心功能不全病人给药期间，可引起高钾、高钠血症。必需定期检测血清钾或钠。禁忌用青霉素钾盐静脉推注,机理 ： （1）螺旋体抗原抗体免疫反应 （2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解 释放内毒素 预防：初次小剂量给药,增殖期杀菌剂，与PBPS结合抑制转肽酶阻滞粘肽合成，造成细胞壁缺损而杀菌；对人体几无毒性 抗药性：金葡球菌最易产生（ -内酰胺酶） 抗菌谱： “五球四杆三旋一线”，对G-杆菌和病毒无效 适应症：各敏感菌感染首选；盐水配制 主要不良反应：过敏性休克的防治措施“一问、二试、三察、四用、五抢救”用前须作过敏皮试，且必须备好肾上腺素、氢化可的松等急救用品,青霉素的特点：杀菌强，毒性低，价格低廉；但抗菌谱窄，不耐酸，金葡菌易耐药，过敏性休克发生率高,青霉素小结,二、半合成青霉素,1.耐酶青霉素（耐酸、耐酶、可口服）

7、苯唑西林（新青霉素）邻氯西林、双氯西林与氟氯西林。 特点抗菌谱与青霉素相同，主要特点是其-内酰胺环不易被青霉素酶水解，对耐青霉素的金葡菌作用强。双氯西林作用最强 应用用于耐药金葡菌的各种感染,2.广谱青霉素（耐酸,不耐酶，可口服） 氨苄西林（安必仙 1961）、匹氨西林 阿莫西林（羟氨苄青霉素、阿莫仙 1964 特点对G+菌及G-菌都有杀菌作用。 应用 敏感菌所致呼吸道、泌尿道等感染 伤寒、副伤寒,3.抗铜甲绿单胞菌广谱青霉素 （不耐酶，不耐酸，不可口服） 羧苄西林、替卡西林、呋布西林 特点主要对铜甲绿单胞菌作用较强 。 应用主要用于绿脓杆菌及大肠杆菌所引起的各种感染 。,4.抗G-菌的青霉素 美西林、匹美西林,第二节 头孢菌素类,药物发展趋势,1.抗菌谱广，杀菌力强 2.对-内酰胺酶稳定，不易产生耐药性 3.t长，分布广，穿透力强 4.基本无肾毒性，过敏反应少 5.临床用途广泛,第三代头孢菌素类的特点,1.作用机制相同 2.对-内酰胺酶稳定性高，不易产生耐药 3.抗菌谱广，抗菌作用强 4.过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过敏反应 (510%),与青霉素类相比,第三节 其他-内酰胺类 （自学）,1.青霉素的抗菌谱；首选用于哪些疾病？ 2.青霉素的主要不良反应： 首选抢救药物： 3.简述青霉素的过敏性休克的预防与治疗。,过敏性休克 肾上腺素,思考题,青霉素过敏性休克抢救原则 就地抢救 立即注射肾上腺素0.51 mg， 必要时间隔1530分钟一次， 应合用糖皮质激素、抗H1 R药等 对症治疗 必要时人工呼吸、吸氧、气管切开等对症治疗,

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