环氧乙烷灭菌工艺验证实施指南

1、目 录第一章 验证的目的和意义1一、 验证的目的1二、 验证的理由2三、 验证的分类3四、 验证的范围4五、 验证的程序5六、 验证的组织机构5七、 验证方案的制定6八、 验证的实施7九、 验证结果的审批8第二章 环氧乙烷灭菌验证的基本概念9一、 生物9二、 细菌9三、 产品初始污染菌要求9四、 消毒11五、 灭菌11六、 生物指示物11七、 化学指示物12八、 环氧乙烷12九、 环氧乙烷灭菌机理13十、 环氧乙烷残留量14十一、灭菌周期14十二、环氧乙烷灭菌验证14十三、D 值14十四、参数放行14十五、产品放行14十六、半周期法14第三章 环氧乙烷灭菌验证的内容、方法、步骤 16一、验证前准备 16二、安装验证 18三、运行验证 19四、物理性能验证 20五、微生物性能验证 21附录：验证相关表单目录 32第一章 验证的目的和意义一、验证的目的每个生产企业在为生存和市场竞争的需要中，都应考虑采用以低的成本费用生产出满足规定要求，并有一定质量水准的产品的方法。验证是通过检查和提供客观证据表明规定要求已经满足的认可（GB/T6583-1994 idt ISO8402:1994），是企业

2、优化生产工艺的一个好的途径。验证的目的就是为生产过程制订必要的参数，使其处于受控状态，以达到预期的要求。传统的质量管理是建立在质量检验基础上的，而现代的质量管理是建立在质量保证基础上的。批量生产的产品通过抽样检验是不能保证每件产品全部达到技术要求的，由此，质量保证的理念开始逐步引起人们的重视。“把质量建立在生产过程中”，以及提前对原材料、过程中产品进行控制，这些都喻示人们首先要对原材料和生产工艺进行验证，以确保最终产品的质量。目前，世界上大多数国家都在医疗器械行业中实行质量保证体系规范，在ISO9001或ISO13485标准的要素中都提出了相关的基本要求。对无菌医疗器械生产企业来说，在硬件方面，涉及到环境、厂房、设备、人员等内容，在软件方面涉及到工艺、卫生、检验、验证、管理等内容。其目的是为了有效控制生产过程，保证产品质量，满足顾客要求。当一个新建或改建无菌医疗器械洁净厂房完工后，或完成一项新产品的设计开发后，或编制一项新的工艺方案后，或确定选用新的材料后，下一步工作就是需要进行验证和确认：1. 厂房是否达到了设计要求；2. 设备的安装布局是否满足无菌医疗器械的生产；3. 研制开发的新

3、产品是否满足法律法规和预期用途，是否进行了风险分析并将风险降低到可接受的范围；4. 编制的工艺能否保证产品质量；5. 选用的新材料是否对环境或人体产生新的危害。对所有医疗器械生产企业来说，验证的主要目的可概括为：1. 为产品质量提供了可靠的保证；2. 为降低产品风险，提高安全性，满足预期用途提供了充分的证据；3. 为减少生产过程中的不合格品，提高经济效益打下了坚实的基础；4. 为减少顾客投诉，创立企业品牌，扩大市场占有率提供了可行的机会；5. 为符合法律法规要求，接受政府部门的监督检查，接受第二方或第三方质量认证提供了可证实性的文件资料。二、验证的理由1、由于政府规范的要求医疗器械的发展经历了一个从粗放型到规范化的管理过程。世界各国为了维护消费者的利益和提高本国医疗器械在国际市场的竞争能力，根据医疗器械生产和质量管理的特殊要求，结合本国国情，相继制定或修订了医疗器械质量管理规范。 在美国，联邦法律授权国家食品药物管理局（FDA）于1978年发布了世界上第一个现行医疗器械质量体系规范。在欧洲，欧盟委员会公布了93/42/EEC医疗器械指令，90/385/EEC有源植入性医疗器械指令和IV

4、D实验室用诊断医疗器械指令三个医疗器械的指令。在日本，厚生省药务局颁发了医疗用具质量体系。在我国，相继颁布并实施了无菌医疗器械生产管理规范和医疗器械监督管理条例。八十年代后期开始对一次性无菌医疗器械产品实施许可证管理。这标志我国医疗器械也同样进入依法管理的新阶段。企业在市场经济环境下，为了建立质量保证体系，使生产的产品符合法律法规的要求，就必须对产品、工艺和系统进行必要的验证。 2、由于质量保证的要求没有工艺验证就不可能很好地理解和控制好工艺，也不可能树立起对所生产的产品在质量方面的信心。验证可以确定一个好的生产过程，制订一个好的生产工艺，可以稳定产品质量，降低产品质量的风险，并且提供采取纠正或预防措施的机会。工艺验证是质量保证的基础。3、由于降低生产成本的要求经验和普通常识都指出一个验证过的工艺是一个比较有效的工艺，可以减少返工，降低不合格，减少损失。在坚持质量标准的同时，追求低成本高效率的工艺优化是验证的自然结果。实际上一个工厂在一定程度上都验证过自己的工艺，他们不可能使用那些连自己也没有把握可以生产合格产品的机器和（或）工艺。三、验证的分类医疗器械的验证以形式的不同可以分成系统验

5、证、工艺验证、能力验证；以验证的目的不同可以分成设计验证、预期型验证、同步验证、再验证。1、系统验证是企业通过验证优化产品加工的过程。如以无菌形式提供的医疗器械产品应以最短的加工过程和达到十万级洁净度的生产条件来保证无菌产品对初始污染菌的要求或灭菌前的产品要求，在建造生产厂房时就应按验证过的加工过程来进行生产布局，减少产品在生产过程被污染的机会，生产不同的产品所选用的生产设备是否满足规定要求。由此可见，系统验证是全厂性的，是贯穿从建厂初期到产品生产全过程的。系统验证可以由企业内部组织进行，也可以请企业外专家来帮助进行。国家已明确规定了加工过程和生产条件的，企业通过验证可以来检验是否满足国家规定的条件。2、工艺验证是系统验证在局部的验证，是针对一个工序、一个工艺而进行的验证。生产工艺通过验证得到优化，并且明确受控的条件，提高生产效率、稳定产品质量。工艺验证是质量保证体系中不可缺少的一个部分，是高效率生产的基础。工艺验证可以从整个产品结构来考虑，从人的因素来考虑，也可以从设备条件和管理因素来考虑。灭菌工艺的验证是无菌医疗器械生产中的最重要的工艺验证。3、能力验证也称过程能力验证。过程能力是

6、指一个过程在质量上可能达到的水平，也可理解为在人、机、料、法、环等因素均处于受控的正常工作状态下的作业能力。企业通过对过程能力的验证，可以合理的安排生产计划。对设备生产能力的验证可以挖掘设备的潜力，合理使用设备，合理安排设备的使用范围和保养、合理编制维修计划。对人员生产能力的验证，可以调动人的积极性，合理分工，安排生产任务，并可适时安排培训。在企业，一台高精度注塑机与一台已使用多年的普通注塑机其过程能力是不相同的；一名经验丰富的老工人与一名刚进厂的新工人的过程能力也是不相同的。过程能力通常用6倍标准差（6）来表示过程能力的大小，对于单侧控制则用3表示。过程能力可以用过程能力指数（Cp）来衡量。过程能力不应与生产能力相混淆。4、设计验证是在设计的适当阶段，为确保设计输出满足设计输入的要求而进行的验证。设计验证的方法有设计评审，变换方法进行计算，以验证原来的计算分析结果的正确性，或进行模型或样机试验。医疗器械在设计阶段还需要对产品的安全性和使用的可靠性在模拟过程的实验加以验证。风险分析，在动物体外和体内的试验，生物学评价，临床研究和评价均可作为验证的一部分。5、预期型验证是对生产前的工艺、

7、过程、材料等进行的验证，是一般在产品没有历史资料和外来资料借鉴的情况下，根据预先计划好的大纲建立起某个工艺做了书面证据。这时的预期型验证可以认为是确保产品安全生产的先决条件。6、同步验证是指在生产过程中进行的验证。如工艺在实际贯彻过程中，通过获得的相关资料来证实某项工艺已经达到预期的规定要求，如果与预期型验证的数据进行比较，可以获得工艺的重现性和有效性的证据。无菌医疗器械生产中所采用的EO灭菌工艺就必须进行灭菌的同步验证，以证明制订的工艺能确保产品合格，确保灭菌效果的有效性。7、再验证是指对已经验证过的过程、工艺、材料、设备等在运行一定时间后的验证，或验证过的系统的参数改变时针对改变部分进行的验证确认。在验证可以采用审阅分析历史数据，对过程重新确认。GB18279-2000医疗器械环氧乙烷灭菌确认与常规控制标准中就规定了对验证过的灭菌过程至少每年要进行一次再验证，确认已验证过的系统是安全的，工艺是可行的、有效的。验证的目的是识别出重要的工艺参数，确定这些参数的合格范围并提出控制这些参数的方法。没有中间过程的控制，验证是没有什么意义的。为了使验证过的工艺发挥出应有的作用，要求各方面的人员

8、严格遵循操作规程，不要随意改动系统和工艺参数。四、验证的范围就无菌医疗器械生产方面的考虑，根据YY0036的规定，一般需要验证的有原料、运输、机械加工、配件清洗、人工组装、过程控制、包装、灭菌、产品检测等。，除此之外，需要验证的还有厂房条件、设备、制水、周围环境、人员卫生等。凡是与无菌医疗器械生产有关联的、能影响产品质量的因素、都应开展验证工作。无菌医疗器械生产过程的验证工作面大量广，涉及到物理学、化学、机械工程学、生物学、医学、高分子材料学等多方面的专业基础知识，是一个庞大的系统工程。五、验证的程序验证工作在无菌医疗器械生产企业中是一项全厂性的、综合性的、经常性的工作。生产企业必须对验证及验证结果最终负责。因此各部门应密切配合开展工作。验证的一般程序为：1、 成立验证工作小组；2、 调查收集有关文献资料；3、 组织学习相关标准规范要求；4、 咨询有关专家（必要时）；5、 起草编制验证方案；6、 验证实施与协调；7、 汇总验证数据，形成验证报告；8、 验证文档的管理。六、验证的组织机构由于验证工作在企业不是由某一个部门可以单独完成的，因此验证工作需要由企业的管理层作出决策，着手策划，并且配备资源，一般是专门设立验证工作小组，可以由质量、生产、技术、采购、安全、设备等部门参加，当然根据不同的验证，验证工作小组也可以是其中几个部

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