1、第十一章 内 分 泌【目的】掌握内分泌系统的概念，内分泌系统在调节主要生理过程中的作用及机理。内分泌系统与神经系统的紧密联系，相互作用，相互配合的关系。下丘脑、垂体、甲状腺、肾上腺等的内分泌功能及其调节。熟悉信号转导机制及其新进展,了解糖皮质激素作用机制的有关进展。【重点】1.下丘脑垂体的功能单位，下丘脑调节肽。2腺垂体激素的生物学作用及调节。3甲状腺的功能、作用机理及调节。4肾上腺皮质激素的作用及调节。第一节 概 述内分泌系统和神经系统是人体的两个主要的功能调节系统，它们紧密联系、相互协调，共同完成机体的各种功能调节，从而维持内环境的相对稳定。一、激素的概念内分泌系统是由内分泌腺和散在的内分泌细胞组成的，由内分泌腺或散在的内分泌细胞分泌的高效能生物活性物质，称为激素（hormone），是细胞与细胞之间信息传递的化学媒介；它不经导管直接释放入内环境，因此称为内分泌。二、激素的作用方式1远距分泌多数激素经血液循环，运送至远距离的靶细胞发挥作用，称为远距分泌（telecrine）。2旁分泌某些激素可不经血液运输，仅通过组织液扩散至邻近细胞发挥作用，称为旁分泌（paracrine）。3神经分
2、泌神经细胞分泌的激素可沿神经细胞轴突借轴浆流动运送至所连接的组织或经垂体门脉流向腺垂体发挥作用，称为神经分泌（neurocrine）。4自分泌由内分泌细胞所分泌的激素在局部扩散又返回作用于该内分泌细胞而发挥反馈作用，称为自分泌（autocrine）。 三、激素的分类按其化学结构可分为：1.含氮类激素：（1）蛋白质激素，如生长素、催乳素、胰岛素等；（2）肽类激素，如下丘脑调节肽等；（3）胺类激素，如肾上腺素、去甲肾上腺素、甲状腺激素等。 2.类固醇激素：（1）肾上腺皮质激素，如皮质醇、醛固酮等；（2）性激素，如雌二醇、睾酮等。3.固醇类激素：包括维生素D3、25-羟维生素D3、1，25-二羟维生素D3。4脂肪酸衍生物：前列腺素。 四、激素作用的一般特性1.激素的信息传递作用：激素是在细胞与细胞之间进行信息传递，但激素既不能添加成分，也不能提供能量，只能影响体内原有的生理生化过程，仅起“信使”的作用。2.激素的高效能生物放大作用：激素与受体结合后，在细胞内发生一系列酶促放大作用，逐级放大，形成一个效能极高的生物放大系统。3.激素作用的相对特异性：激素释放进入血液，被运输到全身各个部位，虽然
3、它们与各处的组织细胞有广泛的接触，但只选择性地作用于某些器官、组织和细胞，此种特性称为激素作用的特异性。被激素选择性作用的腺体、器官、组织和细胞，分别称为靶腺、靶器官、靶组织和靶细胞，激素作用的特异性与靶细胞上存在能与该激素发生特异性结合的受体有关。激素受体是指靶细胞上能识别并专一性结合某种激素，继而引起各种生物效应的功能蛋白质，即细胞接受激素信息的装置。受体与激素的结合具有高亲和力、可逆性和饱和性的特征。激素受体可分为细胞膜受体（膜受体）细胞内受体：包括胞浆受体和核受体。4.激素间的相互作用：（1）协同作用；（2）拮抗作用；（3）允许作用：有些激素本身并不能直接对某些组织细胞产生生理效应，然而在它存在的条件下，可使另一种激素的作用明显加强，这种现象称为允许作用（permissive action）。五、激素的作用机制激素作为化学信使物质与靶细胞膜受体或细胞内受体结合后，引起信号转导过程并最终产生生物效应，这一调节过程至少包括三个环节：激素与受体的相互识别与结合；激素受体复合物的信号转导；转导信号进一步引起的生物效应。(一）含氮激素的作用机制1.第二信使学说：含氮激素作用于靶细胞，与膜
4、上的相应受体结合，从而激活膜上的腺苷酸环化酶，促进胞浆内三磷酸腺苷（ATP）转变为环-磷酸腺苷（cAMP），cAMP激活依赖cAMP的蛋白激酶，通过催化细胞内蛋白质的磷酸化作用，诱发靶细胞的各种生理效应。在这一过程中，激素为第一信使，cAMP为第二信使。含氮激素主要是通过G蛋白耦联受体和酶耦联受体介导的方式发挥作用：G蛋白耦联受体途径根据G蛋白激活的效应器酶和生成的第二信使的不同，主要通过下面途径进行信号转导：AC-cAMP-PKA途径；PLC-IP3/DG-CaM/PKC途径；GC-cGMP-PKG途径。酶耦联受体途径酪氨酸激酶受体途径。2.类固醇激素的作用机制-基因表达学说（1）类固醇激素作用的基因调节机制类固醇激素分子量小且是脂溶性的，可以扩散通过细胞膜进入细胞内与胞浆中的受体结合，形成激素-胞浆受体复合物，受体蛋白发生构型变化，使激素-胞浆受体复合物获得进入细胞核内的能力。复合物与核内受体结合，转变为激素-核内受体复合物，启动DNA的转录过程，生成新的信使核糖核酸（mRNA）转移至胞浆内，翻译合成新的蛋白质（酶），从而引起相应的生物效应。运用分子生物学技术，现已知道类固醇激素核
5、受体包括三个功能结构域激素结合结构域：位于受体的C-端；DNA结合结构域（核定位信号结构域）：位于受体的中间部分，可使受体与DNA结合并调控转录过程，起核定位信号的作用；转录激活结构域：靠近受体的N-端，具有激活转录过程的作用。（2）类固醇激素作用的非基因调节机制类固醇激素的快速作用，是由细胞膜上的受体介导的，称为类固醇激素的快速非基因效应。含氮激素主要通过G蛋白耦联受体-第二信使途径和酶耦联受体途径进行信号转导，类固醇激素则是通过基因调节机制及非基因调节机制发挥作用。但激素的信号转导机制十分复杂，有的激素也可通过多种机制发挥作用。一、含氮激素的作用机制第二信使学说（1）. （2）.（3）.（4）. 二、类固醇激素的作用机制 基因表达学说 第二节下丘脑和垂体的内分泌下丘脑的一些神经元既能分泌激素，具有内分泌细胞的功能，又保持典型的神经细胞的功能，从作用看能将大脑等部位来得神经信息转变为激素信息，起着换能器的作用。以下丘脑为枢纽，把神经调节和体液调节紧密联系起来，共同调节机体的生理活动。所以，下丘脑与垂体一起组成下丘脑-垂体功能单位（hypothalamus-hypophysis uni
6、t）。它包括下丘脑-腺垂体系统(hypothalamo-adenohypophysis system)和下丘脑-神经垂体系统(hypothalamo-neurohypophysis system)。一、下丘脑调节性肽 1. 肽能神经元:凡是能分泌神经肽或肽类激素的神经分泌细胞称为肽能神经元，下丘脑的肽能神经元。主要存在于视上核、室旁核与“促垂体区”核团内。其中，大细胞肽能神经元起自视上核与室旁核，纤维投射到神经垂体，主要分泌抗利尿激素和催产素；促垂体区的小细胞肽能神经元主要分泌各种释放激素或释放抑制激素，经垂体门脉系统到达腺垂体的各种靶细胞。2下丘脑调节肽（1）概念：下丘脑促垂体区的肽能神经元能合成并分泌一些调节腺垂体活动的肽类激素，称为下丘脑调节肽（hypothalamic regulatory peptide，HRP）。（2）种类：共有十种-促甲状腺激素释放激素（TRH）、促性腺激素释放激素（GnRH，LHRH）、促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、生长素释放激素（GHRH）、生长抑素（GHRIH），此外还有促黑激素释放因子（MRF）、促黑激素释放抑制因子（MIF）、催乳素释放因子
7、（PRF）和催乳素释放抑制因子（PIF）。垂体腺苷酸环化酶激活肽（pituitary adenylyl cyclase activating polypeptide,PACAP）是一种新近发现的下丘脑促垂体激素，具有调节腺垂体细胞的生长发育和分泌功能。（3）注意：化学本质都为肽类激素;TRH、GnRH和CRH均为脉冲式释放；各种调节肽的作用机制不同；不仅在下丘脑促垂体区，在其它部位也能生成；除调节腺垂体活动外，还有复杂的垂体外作用;下丘脑促垂体区肽能神经元的活动受高位中枢和外周传入信息的影响。肽类物质(如脑啡肽、神经降压素、P物质等)和单胺类物质（如多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺等）的影响。二、腺垂体的激素腺垂体是体内最重要的内分泌腺，能分泌七种激素，其中促甲状腺激素（TSH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、黄体生成素（LH）和促卵泡激素（FSH）均有各自的靶腺，通过调节靶腺的活动而发挥作用；生长素（GH）、催乳素（PRL）、促黑激素（MSH）不通过靶腺，是直接发挥作用。所以，腺垂体激素的作用极为广泛而复杂。1.生长素（GH）(1)生理作用: 促进生长作用：机体的生长受多种因素（如甲
8、状腺素、胰岛素、雄激素等）的影响，而生长素是起关键作用的因素。人幼年时缺乏生长素造成身材矮小，性成熟延迟，但智力发育多属正常,称为侏儒症(dwarfism);幼年时GH过多则造成巨人症(giantism); 成年后GH分泌过多，将刺激肢端骨、颌面骨生长，内脏器官如肝、肾等也增大,称为肢端肥大症(acromegaly)。对代谢的作用：加速蛋白质的合成，促进脂肪分解，升高血糖。（2）生长激素的作用机制：直接作用：GH与靶细胞膜上的GH受体（GHR）结合，变构形成二聚体，激活细胞内的多种成分和激酶，经多种途径产生靶细胞效应。如JAK-STAT途径（Janus酪氨酸激酶途径）、PKC-PLC-DG跨膜信号转导途径等。间接作用：GH能诱导靶细胞产生一种具有促生长作用的肽类物质，称为生长素介质（somatomedin，SM），也称为胰岛素样生长因子（IGF），GH的促生长作用主要是通过IGF-I介导的分泌的调节：受下丘脑生长素释放激素与生长抑素的双重调节。反馈调节：GH不仅对下丘脑生长素释放激素的释放有反馈抑制作用，而且生长素释放激素对其自身释放也有反馈调节作用。其他调节：如性别、睡眠、代谢因素和
9、激素（甲状腺激素、雌激素与睾酮均能促进GH分泌）。2.催乳素（PRL）(1)生理作用:促进乳腺的生长发育，引起并维持泌乳。 对卵巢的作用：小量的PRL通过LH对卵巢雌激素与孕激素的合成有促进作用，而大量的PRL则有抑制作用。在应激反应中的作用：催乳素、ACTH、生长素是应激反应中腺垂体分泌的三大激素。对免疫调节的作用：协同细胞因子共同促进淋巴细胞的增殖和分泌。(2)分泌的调节:下丘脑调节性肽的调节：PRL受下丘脑催乳素释放因子（PRF）和催乳素释放抑制因子（PIF）的双重调控。负反馈调节。3. 促黑激素（MSH）(1)生理作用:MSH能激活分布于皮肤及毛发等部位的黑素细胞内酪氨酸酶,使酪氨酸转变为黑色素,导致皮肤及毛发的颜色加深。(2)分泌的调节:主要受下丘脑促黑素细胞释放因子(MRF)和促黑素细胞释放抑制因子(MIF)双重调节。平时以MIF的抑制作用占优势。高浓度的MSH产生负反馈调节。三、神经垂体激素1.来源： 神经垂体不含腺细胞，不能合成激素；其储存和释放的神经垂体激素是下丘脑视上核（SON）和室旁核（PVN）的大神经内分泌细胞合成，以轴浆运输的方式沿下丘脑-神经垂体束运到神经垂体。 2.种类：催产素(oxytocin,OXT) 和血管升压素（vasopressin,VP）。3. 血管升压素（vasopressin，VP）或称抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）：主要由视上核产生。（1）作用：与肾脏的远球小管和集合管上皮细胞的特异V2受体结合，激活腺苷酸环化酶，形成cAMP，使水孔蛋白（aquaporin）插入上皮细胞的顶端膜，形成水通道，促进
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