21世纪的清洁验证新版ispe清洁指南概述

1、 Cleaning Validation for the 21st Century: Overview of New ISPE Cleaning Guide 21 世纪的清洁验证：新版 ISPE 清洁指南概述 By Andrew Walsh 本文为正在起草中的 ISPE 清洁指南概述。该指南将为实施清洁工艺与验证提供一种基于科 学与风险的方法。 介绍介绍 ISPE 和制药界的代表一起合作开发出一种基于科学和风险的方法来避免交叉污染，并通过 各种案例来确定进行清洁验证的范围和程度。 本 ISPE 指南“基于科学和风险的清洁工艺开发和验证”将会使用基于科学和风险的方法， 依照 ICH Q7-Q10、FDA 的 21 世纪 cGMPs、FDA 的 PAT 倡议、FDA 的工艺验证指南，以及 统计学方法“六西格玛”和“卓越运营”中的新原理，来描述如何实施清洁程序。 本指南 也将描述如何实施符合 FDA、EMEA 和 MHLW 监管期望的清洁程序。参与编写本指南的全 球化团队包括参与原料药，临床用药品，药品和生物制品生产的清洁、清洁验证、质量保 证、毒理学以及六西格玛的专业人士，以及 FDA 的

2、代表。 背景背景 清洁验证是药品、生物制品、保健品以及医疗器械等行业所必须进行的工作。不论是从监 管还是行业的立场来看，清洁验证都被认为是一项能够使产品交叉污染受到控制，保证患 者安全性和产品质量的重要工作。 在众多 cGxP 合规要求的大环境下，清洁验证已经成为一项必须要投入大量资源和时间来 持续进行的活动。就拿一项简单的项目管理分析来说，一个生产多种产品，拥有多套设备， 使用多套清洁规程的车间进行清洁验证很可能将需要数年时间来完成。 考虑到生产企业不 可能每一天都安排和实施清洁验证的事实，以及各种支持性工作诸如方法开发、方案撰写、 实验室分析以及完成报告的需要，清洁验证将消耗企业相当可观的时间与资源。 当今的制药企业已经做出了各种努力来减少时间和资源的支出，例如使用专用的设备，或 是转而使用一次性设备。 但这些策略潜在的低效率和高消耗会在其他方面表现出来。即便 制药企业做出了这些努力，但部分事实表明，无论从哪点来看，清洁验证似乎永远无法完 成。这点强调了，如无法集中地将精力和资源投入到解决最为关键的问题上，则建立一套 有效且高效的清洁程序无异于痴人说梦。 通过合适的清洁工艺开发以及

3、恰当的风险分析，制药企业可以建立起一套精简且基于科学 与风险的清洁程序来保证患者的安全以及产品的质量。 药品生产正处于其历史上的剧烈变革时期。在过去的数年中，这个高度保守的行业里已经 出现了许多崭新的发展，不论是来自于监管者还是行业自身。 来自于 FDA 的新发展包括 “21 世纪 GMPs”，“质量源于设计”（QbD），“工艺分析技术”（PAT），以及新版 本的工艺验证指南。而国际上还有新的 ICH 指南，特别是 Q7a 至 Q10，也成为了另一股促 进行业革新的主要力量。而企业在生产方面的自身发展包括“精益生产”，“六西格玛”， 以及“卓越运营”（OpEx）等，这些发展的产生来自于企业自身控制成本和更好供应市场 的压力。现在，所有这些发展会聚成一股合力，促使整个行业在药品开发和生产方面进入 基于科学和风险以及成本效益的新轨道，进而确保患者的安全与产品的质量。而对于一项 关键生产工艺来说，清洁及其验证工作能够从以上所有这些活动中受益。 清洁，和其他许多工作一样，都已经被业界理解为仅与法规期望所相关。在特别的情况下， 清洁变得与“工艺验证”联系紧密。在八十年代末九十年代初，FDA 和其

4、他监管部门开始 将清洁作为一种工艺来要求，要求企业像工艺验证一样对其进行“验证”。与此同时，在 著名的 Barr Labs 事件发生期间监管部门做出的许多关于清洁的法律决定更是坐实了此种观 点。结果，大量的人力物力开始投入到“验证”清洁规程上，但是不幸的是，这些资源都 没有能够投入到清洁这个过程本身上。 在许多时候，企业进行验证的清洁规程并没有质疑过其是否为最有效或最佳的方法，甚至 对他们所用的清洁剂是否恰当也没有提出过疑问。在这种情况下经过“验证”的清洁规程 也许并非最佳的选择。 进行清洁验证时使用传统的首先建立方案，之后进行三批“工艺验证”的方法。由于这类 “工艺验证”方式的传统，业界仍然纠结于如何才能正确设定“预先确定的可接受标准”。 工艺验证结果的检验需要预先确定的标准。这引发了一个问题：“如何才能为清洁建立预 先确定的可接受标准？”这种“工艺验证”方式在进行时甚至没有人去质疑进行三个清洁 验证批是否恰当，或是预先确定的可接受标准是否恰当。也许正如 FDA 新版工艺验证指南 中所建议的那样，曾经被认为是一种工艺的清洁活动，应当和其他工艺区别看待与评价。 ISPE 出版的本指南将

5、会为业界提供满足监管期望的新方法，并将根据科学原理和风险提供 对于清洁及其验证工作的新观点。 法规及法规及本指南本指南在清洁工艺方面的在清洁工艺方面的运用运用 作为避免交叉污染的方法，制药设备的清洁是 cGMPs 的一个基本观点。清洁本身是一个 相对简单的工艺，然而，由于企业面对各式检查的压力以及行业内为解决监管问题而创造 的错误做法，清洁验证已被变为一种复杂、昂贵、费时的工作。尽管如此，上面提及的行 业中的各方面都提供了在清洁领域做出明智变革的方法，这些方法能够在为有效清洁提供 高度保证的情况下，减少工作的复杂程度，降低开支并缩短验证过程。在讨论应如何革新 和改进清洁工艺及其验证之前，让我们先来了解一下各法规自身和本指南对于清洁工艺的 目标。 美国联邦法案美国联邦法案 21 CFR 311.67(a)中要求： “设备及用具必须在恰当的周期内进行清洁、维护及消毒，以避免其故障或污染造 成药品的安全、性质、质量或纯度超出官方或其他已设定的要求。” 同样的，21 CFR 111.27(d)中提到： “如有必要，须对用于生产、包装、贴签，或是用于储存药品或膳食补充剂的所有 设备、用具和任何其

6、他接触表面进行维护、清洁和消毒。” 21 CFR 820.70(e)中也提到： “控制污染。每个生厂商都应该建立与维护规程，用以避免设备或产品遭受到可能 对产品质量造成不良影响的物质的污染。” 从这些条文中可以发现，清洁程序必须确定诸多必备的要素，如清洁的范围，维护清洁状 态的周期， 以及需达成的目标。 总污染要达到一定程度才能够影响产品的性质，剂量或 者纯度。而如此水平的污染在清洁之后是不允许存在的。尽管如此，在某些情况下，低于 上述总污染水平的工艺残留物仍可能会影响患者安全及产品质量。所以清洁程序的一个目 标就是要确认在清洁后总污染水平在限度以下，同时任何的工艺残留物都不会危害到患者 的安全和下批产品的质量。 ICH Q9指南指南 ICH Q9 指南中阐述了质量风险管理的两项主要原理： 质量风险的评价都应该基于科学原理，并且最终都应当与保护患者相联系。 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。 要将这些原理应用于清洁，很明显需经过风险分析来建立清洁规程，应基于科学原理来评 估清洁工艺可能对患者安全和产品质量产生的风险。 所有工作的深度，例如清

7、洁的开发， 清洁的验证，清洁的确认，监控等，都应该由相应风险的水平来确定。ISPE 基准指南：基 于风险的药品生产 (Risk-MaPP) 中已经就这些内容做了示例。 21世纪世纪cGMPs 在 FDA 指南“21 世纪制药 cGMPs 一种基于风险的方法”中，有四项与清洁有关的原理： 鼓励制药企业尽早采用新的先进技术。 促进企业应用现代的质量管理技术，后者包括在药品生产及质量保证的所有方面都应 用质量体系的方法。 鼓励使用基于风险的方法，用于解决企业和监管部门双方都关注的关键领域问题。 确保监管部门的审核、合规以及检查政策都基于第一流的制药科学原理。 要将这些原理应用于清洁，那么工作的深度，例如清洁的开发和验证，都应该由相应风险 的水平来确定。并且，鼓励使用现代技术来执行这些基于风险的方法。 PAT指南指南 FDA 指南“PAT 一种创新性的药品开发，生产和质量保证的体系”中表明： PAT 体系的目标是为了设计和建立能够在生产结束时持续保证预定质量并被深入理解 的工艺。这样的规程必须与质量源于设计的基本理念相一致，也应能够在提高效率的 同时降低质量和法规方面的风险。 使用在线和/或近

8、线监测和控制的方法来缩短生产周期。 在 PAT 指南中，清洁作为一种工艺，应当经过设计和开发的阶段，并被深入的理解。鼓励 使用在线和/或近线监测和控制方法。 质量源于设计质量源于设计 尽管 ICH Q8 附录中所阐述的质量源于设计（QbD）概念大多用于解决产品生产工艺上的问 题，但是其中的原理同样适用于清洁工艺，例如： 选择一个合适的清洁工艺 确定一项控制策略（CS） 系统性地评价、理解和优化工艺，包括： - 通过前期的知识累积、试验和风险评估，确定可能会影响产品关键质量属性 （CQAs）的原料属性和工艺参数。 - 确定原料属性及工艺参数与产品 CQAs 之间的功能性联系。 将对工艺的深入理解与质量风险管理相结合，建立合适的控制策略，比如建议研究设 计空间 和/或实时放行。 正如 ICH Q8 附录中所阐述的那样，使用一种系统性方法来研究清洁工艺，能够促进对清 洁工艺的持续改进和创新，不被已经验证的参数束缚，不被繁杂的变更控制程序所限制。 工艺验证：通用原理与工艺验证：通用原理与规范规范 本指南希望能够与包含产品生命周期概念的工艺验证，以及现行的 FDA 关于 ICHQ8-Q10 的

9、指南保持一致性。同时，本指南还希望能够解释那些直接适用于清洁，清洁验证以及 FDA 工艺验证指南的指导方向的概念。 清洁工艺的设计 获得并积累对工艺知识的理解 - 实验设计（DOE）的应用 - 多因素的相互影响 - 使用风险分析工具去筛选潜在的变量 清洁工艺确认 - 使用统计学方法来分析所有获得的数据 持续清洁工艺确认 - 使用统计工艺控制（SPC）技术 持续改进 - 使用历史数据（监控等）或技术革新来改进清洁工艺 本指南中的各元素将与 FDA 工艺验证指南中的各元素所提供的框架相匹配。 卓越运营卓越运营与六西格玛与六西格玛 卓越运营可被定义为以满足客户需求，改进质量，提高收率，加快周转以及减少废品率的 方式来经营企业。六西格玛可被定义为一种为了降低工艺缺陷而被使用的一种严格的，由 数据驱动的方法和方法学。 这两种方法都为改进工艺与提高质量提供了统计学的工具。由于对于一项工艺的清洁能够 被检测，故这些技术能够被有效地用于改进清洁工艺，加强药品的安全和质量。 基于基于本指南本指南的清洁目标的清洁目标 如果将本指南中的各元素以及上文提及的各定义融入到一整套的原理当中，那么清洁工艺 的未来就呈现在了我们面前。这其中包括了五项主题，即科学原理、风险、设计、验证， 以及控制。本指南的目标如下： 科学原理科学原理 恰当的清洁程序应基于第一流的制药科学原理，并设计和开发出能够在其结束时能够持续 的确保预定质量效果的清洁工艺。建立清洁程序时应将科学知识和原理纳入考虑范围，后 者包括但不限于： 加强对工艺的理解 分辨、确定、分析、评估、控制以及管理偏差的根源，后者即风险的来源 确定、设计、开发、优化、控制以及确认清洁工艺和清洁效果评估的方法学 工艺分析技术（PAT）的设计和执行 描述、分析、加工、解读和评估从清洁工艺开发和验证试验中获得的信息和数据 风险风险 建立清洁工艺必须进行针对产品质量的风险评估。评估需基于科学知识，其不仅需要集中 于解决企业和监管部门双方都关注的关键领域问题，而且最终必须与患者安全以及产品质 量相联系。通过考量众多与清洁相联系的因素，能够评估出建立清洁工艺所带来的风险水 平。相关的问题诸如： 工艺残留物质的危害是什么？ 清洁工艺本身是否有危害？ 清除工

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