王昌敏-HBeAg血清学定量的价值和应用

1、专家简介,王昌敏，女，研究生学历，主任技师，新疆医科大学硕士研究生导师， 现任新疆维吾尔自治区人民医院临床检验中心主任。 自1989年在新疆维吾尔自治区人民医院检验科工作至今。主要研究方向为生化免疫检验新技术及分子生物学技术，有多年从事临床生化免疫检验、全程质量管理的经验；曾在卫生部、哈弗大学、新加坡国立大学短期培训过。工作多年，共在专业杂志上发表学术论文三十余篇，主编、参编专业论著5部；曾获自治区科技进步二等奖（名列第三）1次，现主持国家863子课题1项、973子课题1项，自治区级课题1项；已完成院内课题2项；近几年举办过自治区级继续医学教育培训班5期，国家级学习班2期；率先在疆内开展检验新项目、新技术20余项；现任检验分会第八届委员，病毒学分会第八届、第九届委员，新疆临检中心专家委员会委员、新疆医学会检验分会主任委员、中国医师协会检验分会第三届委员、中国微生物学会临床微生物学专业委员会委员、国际检验医学杂志编委，临床化学（中文版）编委，新疆医学杂志审稿专家。,HBeAg血清学定量的价值和应用,王昌敏 主任 新疆自治区人民医院,目录,HBV流行病学,慢性乙型肝炎防治指南（2015年版

2、）,全球约20亿人曾感染HBV 2.4亿人为慢性HBV 感染者 每年约有65万人死于HBV感染所致的肝功衰竭、肝硬化和HCC,2014年中国CDC报告人群HBsAg检出率 1-4岁： 0.32% 5-14岁： 0.94% 15-29岁：4.38%,HBV病毒颗粒结构,HBsAg,HBcAg,Partially double-stranded DNA,HBeAg (circulating form),DNA Polymerase,部分双链环状DNA病毒 嗜肝DNA病毒科,HBV,Dane Particle,免疫清除期,非活动或 低复制期,再活动期,不治疗 但应检测,免疫耐受期,需治疗,不治疗 但应检测,需治疗,HBV携带者 HBeAg(+)/ 抗-HBe(-) HBV DNA + ALT 肝活检 -,乙肝自然史,HBeAg(+)慢乙肝 HBeAg(+)/ 抗-HBe(-) HBV DNA + ALT/AST + 肝活检 +,HBeAg(-)慢乙肝 HBeAg(-)/ 抗-HBe(+) HBV DNA + ALT + 肝活检 +,非活动状态 HBsAg携带者 HBeAg(-)/ 抗-HBe

3、(+) HBV DNA - ALT/AST - 肝活检 -,中国医学前沿杂志2011年第3卷第1期,急性乙肝感染及恢复的血清学图谱,进行到慢性HBV感染的血清学图谱,慢乙肝治疗目标,慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）,最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。 对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg消失、并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善。,慢乙肝治疗终点,HBeAg阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换；HBeAg阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常,如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答（HBV DNA检测不到,HBeAg阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清学转换,慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）,各指南中推荐的治疗终点,慢乙肝患者管理中的RGT(应答指导治疗策略),抗病毒治疗过程中的患者随访,慢乙肝患

4、者管理流程,HBsAg阳性,HBV DNA阴性 （连续三次每次 间隔大于3个月）,每6-12个月：血常规、 生物化学、病毒学、 AFP、B超等,HBV DNA阳性,肝硬化1？,立即启动抗病毒治疗,是,HBeAg阳性患者：HBV DNA20000IU/ml HBeAg阴性患者：HBV DNA2000IU/ml,否,持续监测ALT,ALT持续正常但同时存在： 肝硬化、肝癌家族史 年龄大于30岁,1-2ULN,2ULN,排除ALT升高的其他原因2,持续波动（1-2ULN） 3个月以上,持续3个月 ALT2ULN以上 应启动抗病毒治疗 随访过程中出现肝 功能失代偿，应立 即启动抗病毒治疗,应考虑肝组织学检查 及无创肝纤维化诊断,存在明显的炎症或纤维化 时启动抗病毒治疗 证据不足时，继续监测,1.肝硬化：组织学或临床提示存在肝硬化的证据；病因学明确的HBV 感染证据。通过病史或相应的检查予以明确或排除其他常见引起肝硬化的病因如HCV感染、酒精和药物等 2.ALT升高的其他常见原因：其他病原体感染、药物、酒精、免疫、脂肪肝等,慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）,对于所有 HBsAg/HBV DN

5、A 阳性患者，应每6个月 筛查肝细胞肝癌： B超 AFP,HBeAg水平（定量或S/CO）可以指导抗病毒治疗应答 干扰素治疗中的延迟应答，HBeAg转换后，若HBsAg水平仍继续下降，可延长疗程，争取HBsAg 血清转换 疗程的个体化有助于取得理想效果,HBeAg检测临床意义,雅培 Architect HBeAg Quant,定量检测 溯源到PEI标准品 单位：PEI U/ml 6点定标：真正实现e抗原水平的准确定量 超宽线性范围 机上自动稀释,Architect HBeAg Quant 说明书,两步法检测 避免HOOK效应，减少漏检,Step 1,+,Sample antigen fills all binding sites on the solid phase, but extra antigen is washed away. Step 2 WASH,WASH,Conjugate label binds normally to antigens, sample will record high value on detection, leading to flagging of

6、 the result needing dilution. 两步法可以消除HOOK效应,溯源至国际公认标准品,ARCHIETCT HBeAg 与 PEI U/ml的线性关系：,PEI (Paul Ehrlich Institute) is an agency of Germany Federal Ministry of Health Using PEI Standards to Plot a Curve for S/CO Index,HBeAg阳性患者，肝癌发病率更高 （对台湾11,893 名男性患者进行的跟踪性研究）,YANG HI, et al. N Engl J Med 2002;347:168-74.,HBeAg与HBV DNA呈正相关,HBeAg100 S/CO *，HBVDNA10 拷贝ml，病毒复制活跃,* HBV血清学标志物使用美国雅培公司仪器和试剂检测 中华流行病学杂志，2006年8月第27卷第8期,* HBV血清学标志物使用美国雅培公司仪器和试剂检测 Hepatol Int. 2016 Jan;10(1):133-8.,HBeAg值*： IT（免疫抑制期） = 13

7、17.9 332.9 S/CO IC（免疫清除期）= 673.4 562.1 S/CO 以HBeAg=1118.96 S/CO区分慢乙肝IT和IC 灵敏度：85.2 % 特异性：75 %,HBeAg定量帮助慢乙肝分期： IT（免疫耐受期）和IC（免疫清除期）,干扰素或核苷类似物治疗12、24周血清HBeAg水平与48 周治疗应答均有相关性，完全应答者与非完全应答者比较差异有统计学意义(P005),HBeAg定量作为治疗监测/预测指标,中华实验和临床病毒学杂志，2012年8月第26卷第4期.,HBeAg定量指导长效干扰素治疗,* HBV血清学标志物使用美国雅培公司仪器和试剂检测 Fried et al, Hepatology 2008,* HBV血清学标志物使用美国雅培公司仪器和试剂检测 Fried et al, Hepatology 2008,第24周HBeAg 比 HBV DNA能更好地预测远期HBeAg血清转换率,HBeAg均值 (PEIU/ml),HBV DNA均值 (log cp/ml),第24周时: HBeAg 100 PEIU/mL: NPV 96% HBV DNA 9 l

8、og: NPV 86%,12/24周HBeAg定量预测 干扰素治疗48周时HBeAg血清学转化,J Gastroenterol Hepatol. 2010 Sep;25(9):1498-506.,长效干扰素治疗过程中 12周HBeAg定量cut-off值17.55 PEI-U/mL：PPV = 43% / NPV = 95% 24周HBeAg定量cut-off值8.52 PEI-U/mL ：PPV = 50% / NPV = 100%,* HBV血清学标志物使用美国雅培公司仪器和试剂检测 J Viral Hepat. 2012 Feb;19(2):e41-7.,HBeAg基线浓度低和治疗早期下降快* ， 是预测恩替卡韦48周治疗应答的有效指标,HBeAg定量联合HBsAg定量指导RGT,HBsAg联合HBeAg/HBV DNA定量预测持续应答,12周时qHBsAg联合qHBeAg和HBV DNA，预测72周时的SR和CR SR = HBeAg血清学转换 CR = HBeAg血清学转换 + HBV DNA level 2,000 IU/mL,Virol J. 2016 Oct 28;13(1):180.,HBeAg联合HBsAg预测SVR 达100%PPV+100%NPV,Cut-off值： 12周HBsAg=2.15Log10 IU/Ml + 24周HBeAg=2.15Log10 IU/mL *,* HBV血清学标志物使用美国雅培公司仪器和试剂检测 J Viral Hepat. 2017 Jan 20.,小结,HBeAg水平与HBV DNA水平呈正相关 HBeAg定量可以区分慢乙肝病程时期 干扰素/NAs治疗早期的HBeAg定量，可预测治疗结束时及停药后的e抗原血清学转换 HBeAg定量联合HBsAg/DNA定量是指导RGT治疗的有力指标,谢谢！,

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