胃食管反流病的特征与治疗

1、胃食管反流病一、引言为了对胃食管反流病(GERD)的临床证据进行综合评估和对诊断、治疗中的争议作出应答，八位对GERD和GERD相关疾病治疗和调查很有研究的临床胃肠病专家被召集在一起组成专门小组。这一小组的产生反映了增长中的认识，即专家有责任将最新的相关准确指南传输给同行。专家小组认明了下列最迫切需要教学的领域：在GERD处理中非处方药治疗起什么作用？Barrett 食管病人发生腺癌的危险性有多大？胃底折叠术对术后对进一步内科治疗需求有何影响？是否影响食管腺癌发生的危险性？GERD病人何时需要进行转诊、内镜检查或手术？GERD内镜治疗有效的证据是什么？不同质子泵抑制剂的疗效是否存在重要的临床差异？GERD与食管外肺部症状有什么关系？ 该专门小组遵从和评估了现有证据，取得了可被同行和公众共享的推荐共识。二、胃食管反流病的特征GERD是高流行率的胃肠道疾病，是临床实践中遇到的最常见疾病之一。GERD的诊断是根据胃和十二指肠内容物反流入食管引起多种症状和体征的联合临床表现。烧心是GERD的最主要症状，其他表现包括反酸和吞咽困难。一些GERD病人可无症状，而另一些可有非典型的症状，包括心绞痛样

2、疼痛或呼吸道症状。虽然暂时或偶尔烧心很常见，但GERD病人有频发、反复和长期的反流症状，通常发生在夜间。(一)病理生理学有短暂烧心(如餐后)的个体与GERD病人间的病理生理学基础差异尚不清楚。反流的发生可由于下食管括约肌(LES)短暂松弛、LES压力降低而致自发性反流或腹压的增加。健康个体平均LES压力稍高于GERD病人，但仅根据LES压力不足以预测GERD。反流物清除(食管蠕动)和酸抵抗(唾液pH、食管上皮、碳酸氢盐分泌)是重要因素，胃液特性和产生的胃液量也被认为在GERD的发病机制中起作用。与反流有关的外源性因素包括饮食、吸烟和某些药物。GERD的并发症有多种，包括糜烂性食管炎、食管狭窄、食管溃疡、Barrett食管(食管肠化生)、肺吸入和食管腺癌。(二)疾病的负担GERD可发生于所有年龄的人，虽然中老年人最常就医。一些并发症的发生率因性别、种族不同而有差异。例如与女人相比，男人食管炎的发病率高1倍，Barrett食管高10倍以上。与非白种人相比，白种人Barrett食管和食管癌的发病率高数倍。GERD的流行病学评估用烧心作为测量标志。1976年在美国健康成人进行的横断性调查显示，

3、7% 的个体每天有烧心，14%每周有烧心，15%每月有烧心。孕妇的烧心率最高。GERD症状人群研究的系统性综述显示，烧心和/或反流的发生率为10%-48%。近来的调查表明，在美国大约六千一百万以上的人每月至少有一次烧心。进一步证据表明，大约一千八百万人每周至少服用2次治疗消化不良的药物。2000年调查1000例每周至少有1次烧心症状的成人表明，65%白天和夜间均有烧心。(三)生活质量GERD对健康相关生活质量(HR-QOL)有显著的负面影响。GERD病人常诉说有睡眠、工作和社会活动的干扰。在一项至少有3个月症状的研究中，通过测量胃肠症状、一般康乐、总体健康、活力和抑郁等指标，显示了低基线水平的HR-QOL。 在近来一项533例有6个月GERD症状的研究中，GERD病人的精神康乐比糖尿病或高血压病人更差。在上述两项研究中，成功治疗后HR-QOL得到很大改善。 (四)诊断完整而准确的病史是GERD诊断的基础。虽然在大多数病人中，症状(烧心、反酸)可为诊断提供基础，但在一些病人中GERD症状必须与胃部疾病、食管感染性或运动性疾病、胆道疾病所致的症状鉴别。有相应病史和临床表现者需及早考虑冠状动

4、脉疾病。一般如果病史很典型, 经验性治疗后症状减轻就足以作出GERD诊断。食管钡剂造影可显示反流( 表1)。需注意的是，吞钡后无反流证据并不能排除GERD, 有反流存在也不能确立诊断。食管24小时动态pH检测能纪录到pH值4，将此pH值与症状联系, 就能够确定症状的原因。另一确立症状与反流关系的方法是Bernstein试验。将生理盐水滴入食管中段，然后改成0.1N的盐酸。如果酸暴露后4-5分钟出现不适，而改成生理盐水后症状迅速减轻，则提示反流是胸痛的病因。虽然食管钡剂造影可显示食管狭窄或深的溃疡，但这一检查方法对糜烂不敏感。内镜检查可以发现GERD常见的表浅溃疡和糜烂。内镜观察到的其他表现如充血、水肿、脆性主观性太大，不能用于GERD的诊断。大约半数GERD病人的食管肉眼观察正常。LES压力测定作为诊断GERD的试验是不敏感的，不到25% 的GERD病人有低静息压( 10 mmHg)。食管压力测定仅被用于放置动态pH测定探头和指导手术。(五)GERD的治疗治疗目的是解除、预防症状和并发症。治疗包括内科、外科和内镜治疗，具体措施有调整生活方式、提高胃pH、增加食管清除、减少胃内容物、增加

5、胃排空和在一些病人中增加LES张力。根据专家的意见，调整生活方式较少有效，可能因为到专家处就诊时，病情已较重，病人已有了治疗体验。病人的准备状况是治疗成功的一个重要因素，寻求GERD症状治疗的个体有作更积极诊治的准备。全科医生在帮助病人用最恰当的方法处理GERD或GERD相关症状方面起关键作用。表1. GERD诊断的评估证明反流:食管钡餐检查24 小时动态pH试验确定GERD是症状的病因:Bernstein 试验与症状相联系的24 小时pH试验食管损伤:食管钡餐检查内镜检查三、用非处方药治疗轻-中度症状GERD病人的效果证据常用于GERD治疗的非处方药包括抗酸剂、海藻酸盐/抗酸剂联合制剂、H2-受体拮抗剂(H2-RAs)、H2-RA/抗酸剂联合制剂。为了评估这些治疗方案的疗效，对随机、安慰剂作对照的临床试验进行了复审，核查了临床观察的终结点(如GERD或GERD相关征像)。只报道生理性或中间性终结点如胃pH、胃酸分泌的研究被排除。(一)抗酸剂对抗酸剂疗效进行评估的临床试验很少。有3项随机、双盲、安慰剂作对照的临床试验评估了抗酸剂。其中的一项提示抗酸剂有效；而另两项与安慰剂相比，抗酸剂在

6、烧心严重度和频度方面未能改善总积分和反流。这些研究样本较小，且其结果不是意图治疗分析(ITT)。近来进行的一项随机、安慰剂作对照的1640例病人的临床试验克服了上述研究的不足，这项研究比较了H2-RA/抗酸剂联合制剂治疗与单一法莫替丁或抗酸剂治疗。在这一研究中，接受抗酸剂治疗组总的症状改善情况显著优于安慰剂组。(二)海藻酸盐/抗酸剂联合制剂海藻酸盐与低剂量抗酸剂联合治疗的研究结果表明，其与安慰剂相比可显著改善轻-中度GERD的症状。临床研究表明，海藻酸盐加抗酸剂的积极治疗在减轻GERD症状如烧心、疼痛和预防烧心和愈合食管炎方面优于安慰剂。更多研究对海藻酸盐抗酸剂联合治疗与单一抗酸剂或安慰剂治疗进行比较，无研究显示海藻酸盐/抗酸剂联合优于抗酸剂。(三)H2-受体拮抗剂非处方药(OTC)H2-RAs临床试验调查了法莫替丁、西米替丁、尼扎替丁和雷尼替丁的疗效。至少10项设计良好的临床试验结果表明，H2-RAs对改善轻-中度GERD症状的疗效显著优于安慰剂。H2-RA每日1次或2次口服，疗程4周证明是有效的。此外，H2-RA于餐前30-60min口服预防餐后症状优于安慰剂。H2-RA可使50%

7、-70%的病人症状显著改善。一般，等效量H2-RAs之间的疗效差异很小。H2-RAs临床试验的质量高于抗酸剂或海藻酸盐/抗酸剂试验。研究包括了大样本病例，采用了设计良好的临床终结点。与其他OTC药物试验一样，安慰剂效应很明显，但由于统计学势力的增加和研究质量的提高，H2-RAs试验的结果提供了有力证据。这些结果提示，与安慰剂相比，H2-RAs可有效治疗定时的烧心和餐后烧心。尽管OTCH2-RAs与安慰剂相比在统计学上有显著差异，但这些研究有一些限制。观察到的症状改善率仅是中等度(60%-70%)；在多数研究中，不清楚是否存在糜烂性食管炎。因为糜烂性食管炎与症状复发相关需重要考虑。H2-RA用于正常剂量H2-RA或质子泵抑制剂(PPI)治疗病人“酸突破症状”也缺乏特别研究。最后，所有这些抗酸剂和H2-RA的研究均为短疗程试验(4周), 这些药物已被批准短期应用，但GERD是一种慢性病。FACT研究(见下)以其大样本、疗效高而与上述研究形成差别。例如在H2-RA组，72%的病人有很好/良好的疗效。(四)H2-RA/抗酸剂联合制剂与单一H2-RA或抗酸剂治疗这一近来的临床对照研究评估了164

8、0例病人，随机接受法莫替丁10mg/抗酸剂联合的片剂(famotidine/antacid combination tablet，FACT)的病人410例，单一法莫替丁治疗411例，单一抗酸剂治疗411例，安慰剂治疗115例。医生指示病人有餐后烧心症状时，服用分配的药物，并在1小时内每隔5分钟纪录一次烧心症状改善的情况，然后每隔1小时纪录1次至8小时。有效的结果是根据6281次烧心发作，90%的烧心发生于清醒时(7:00-23:00)。FACT组症状改善显著快于法莫替丁组(P=0.001; OR=1.42; 95% CI=1.17-1.73)或安慰剂组 (P0.001; OR=1.59; 95%CI=1.31-1.94), 但与抗酸剂组相比差异无显著性。FACT治疗与其他治疗相比有显著的更长时间的症状改善(与H2-RA相比，P0.05; 与抗酸剂或安慰剂相比，P0.01)。这些对比中的比数比表明，FACT组维持足够症状改善时间分别是服用H2-RA(95% CI=1.26-1.92)、抗酸剂(95% CI=1.31-1.95)或安慰剂(95% CI=1.77-2.62)的2.15倍以上。

9、 总体上，多数接受FACT治疗的病人有很好或良好的症状改善。FACT中的抗酸剂具有抗酸剂快速缓解症状、H2-RA长久维持的联合作用。FACT另一益处是与其它3组相比，在服药后的8小时内显著减少了补救服药(抗酸剂)，显著延长了需要补救服药的时间。表2. 非处方药治疗GERD的疗效预防和快速改善症状降低症状频度和程度在治疗中的作用- 初始治疗(指征被批准，循证)- 服用PPI者有“酸突破症状”(无证据)局限性- 仅上述60%-70%的病人有效- 在糜烂性食管炎中的作用不清楚- 被批准短期应用和试验(2-4周)FACT研究中各组的治疗结果可以与上述一些研究作比较。例如FACT试验中抗酸剂组总的症状改善率显著高于安慰剂组(抗酸剂组很好/良好症状改善率72%，安慰剂组为64%，P0.004)。抗酸剂在快缓解症状、维持症状缓解时间和总的评估方面显著优于安慰剂。FACT试验中H2-RA组的疗效与抗酸剂组相似(H2-RA组很好/良好症状改善率75%，安慰剂组为65%，P0.004)。【OTC药物治疗与GERD: 结论与推荐】随机临床研究表明，60%-70%的病人用中和胃酸或抑制胃酸分泌的OTC药物治疗有效。在评估用于治疗GERD的OTC药物疗效时，选择恰当的终结点是临床研究质量的要素。例如，早年研究发现，“食管炎愈合”的总积分服用抗酸剂者与服用安慰剂者相似。而近年以临床症状改善作为终结点的研究显现了单一抗酸剂或与H2-RA联合治疗的优势。早年抗酸剂治疗研究的显著特征是样本小，从而有可能因统计学效应不足而未能够显示出疗效上的差异。这些试验中显著的安慰剂效应进一步支持上述观点。可获得最

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