小儿癫痫的治疗进展1

1、儿童癫痫的诊断和治疗 西安交通大学第二医院 儿科 李瑞林 教授,癫痫诊断治疗十问,何谓EP诊断四步走 EP诊断的金指标 儿童常见的EP类型 EP的鉴别诊断 EP的诱发因素 EP可怕？能治好吗？ 常见的AED AED的使用技巧 联合应用AED的指征 何谓难治性EP，EP持续状态的紧急处理,小儿癫痫（Epilepsy EP）是常见病，多发病，其患病率国内为0.33%0.48%。EP病人中75%80%起病于儿童期，故小儿EP的治疗尤为重要。抗癫痫药物（Anti-Epilepsy drug AED）的应用十分混乱，现状令人担忧，疗效并不乐观，相当一部分病人忍受着EP发作的痛苦；更甚者，几个世纪以来，EP一直是一个可怕、恐惧的名词，EP患儿遭到社会公众的歧视，心理上承受着极大的压力。近期，随着EP发病机制深层次的研究，先进的诊断及检测技术的临床应用，尤其是治疗药物检测（Therapentic drug monitoring TDM）的兴起，使EP治疗更科学、合理，EP的缓解率、治愈率明显提高。,癫痫的发病情况,WHO统计癫痫患病率 发达国家： 5.0 经济转型国家： 6.1 发展中国家： 7.2

2、 不发达国家： 11.2 我国目前约有800万癫痫患者！ 每年增加40万新发病例！,一、儿童癫痫的诊断,小儿EP的诊断依据临床典型发作及发作时脑电图（EEG）呈现的痫样放电。其诊断包括四部分：（1）症状诊断（癫痫、癫痫综合征）；（2）发作类型的诊断（部分性、全身性）；（3）病因诊断（原发性、症状性、隐原性）。 （4）预后分析：判断是原发性还是继发性EP，脑功能改变是结构性还是代谢性，是否拌有智力低下（MR）、脑性瘫痪（CP）、心理行为异常（BD）。,EP的实验室检查,脑电图：视频EEG、长程EEG、动态EEGEEG-Holtel、录像EEG正常儿童2-9EEG有EP放电，20-30EEG异常 选择性头颅CT、MRI、正电子CT扫描PET、单光子CT扫描SPET 血液临床检验（肝功、血常规、AED浓度测定）,儿童常见的EP类型,中央颞区棘波儿童良性EP占15-20好发年龄 214岁，910岁为高峰，3/4发作于入睡不久及睡醒前 ，初为局灶性发作全身性抽搐。 EEG中央和颞中区 EP波，头颅CT、mRI正常智力发育正常，预后良好，药物 易于控制，多于青春期停止发作仅2继续发作 婴儿良性EP

3、 发病年龄在320个月，多数患儿在1岁内起病。 男女发病率无差别。患儿发病前精神运动发育正常，无器质性 病变及神经系统异常。神经影像学及实验室检查正常。,强直阵孪性发作大发作 儿童失神EP 好发年龄313岁、67岁为高峰，女孩多见2/3发作频繁，发作时突然停止活动，意识丧失但不摔倒，数秒即过。典型EEG全部性3H2棘慢综合波药物易于控制，预后大多良好。,婴儿痉挛症West综合症 婴儿期最常见的年龄依赖性脑病 成簇发作的强直痉挛，多数难以控制 EEG：高度节律失调 精神运动发育迟滞,Lennox-GastautLGS 幼儿及儿童最常见的癫痫性脑病 发作形式多样，并存或转变 EEG：阵发性弥漫性2-2.5次棘慢波 智力缺陷,全面性癫痫伴热性惊厥附加症 GEFS 热性惊厥的临床特点 好发年龄15岁，体温在38.5以上通常上感 发热的初期80在12小时内，95在24小时内 智力运动发育正常，头颅CT正常，2周后EEG正常。 若6岁后继续频繁的、伴低热或无热的EP，或有EP家族史， 或呈现多种发作形成，要考虑GEFS。,EP的鉴别诊断,、晕厥心源性、直立性 、头晕、头痛偏头痛、鼻副窦炎 、局部性

4、抽搐症 、睡眠障碍 、情绪障碍，行为异常、癔病 、小婴儿抖动、颤动尤其剖宫产儿，婴儿屏气发作， 外阴磨擦综合症。,儿童EP的误诊问题,由于简单的认为“发作性症状+EEG异常=癫痫，缺少对临床症状 及其病因、EEG特征及临床意义进行深入分析，因此EP的误诊率高 达30%-40%。 对儿童EEG的解释和判断过分简单化和绝对化是其主要原因。 （在清醒状态下EEG2%6.8%有EP放电，在睡眠状态下EEG8.7%有EP放电，在EEGHolter时EP放电机率更高）,癫痫的总体疗效,单一药物治疗 控制60% 不能控制40% 二种药物治疗 控制10% 不能控制30% 多药治疗 控制5% 不能控制25% 实验性药物治疗 外科治疗15%,小儿EP治疗的一般常识,（一）明确诊断尽早治疗 对于有复发的病例2、3次发作，主张早治为佳，因为发作如 不及时控制，可能出现点燃效应而使以后发作更多、更难控制。当然 尽早治疗不是说一有 EP 发作就盲目开始服药，因EP发作是自缓性的， 而有的病人可能终生只发作一次。除了癫痫持续状态SE，一般性 发作1-2次是没有太大危险的。至于发作几次开始用药，意见尚不统 一。对惊厥

5、持续状态，起病于婴儿期有明显的脑病变脑发育畸形、 代谢性疾病苯丙酮尿症及其他神经心理发育残疾MR、CP虽然 只有一次发作，因复发的可能性很大，可开始AED治疗。,英国国家临床评价研究所公布按癫痫发作类型选择药物方案（2004年）,（三）单药治疗 EP的治疗象建筑学一样是一门艺术，药物治疗EP的目标，是达到最大限度的控制发作的效果而同时只有最小的不良反应。单药治疗在多数情况下可以达到这个目标。一种药使用得当，可使75%85%的EP完全控制，而没有严重的副作用，因此，当前的趋势要自始至终强调单药治疗，只有在极少数使用联合治疗情况下，一种药物确实无效，或毒性反应明显，才需要加第二种药或换用另一药。,（四）治疗个体化 开始服AED药物，不能立即判断疗效或有无毒性反应，需达稳态血药浓度后才能做出评价，一般经过35个半衰期可达稳态血药浓度的90%95%。值得注意的是，稳态血浓度不一定符合有效浓度范围，需根据血药浓度与临床效应，再酌情细致调量。由于遗传环境等因素，严格说没有普遍有效的“常规剂量”。不同体重、不同个体有较大的差异。所以调量尤如裁缝量体裁衣一样，应该个体化的精细调整。一般患儿都要经过13

6、次调量后方可达到适合自己的有效血浓度。开始阶段以半量或1/3量用1周，如无特殊不良反应即可加至足。,常用AED维持量表,（五）规律服药 规律服药包括以下几个方面： 简化服药次数 根据药物的生物半衰期来合理安排用药次数，分配好服药间隔。换药 当一种药物用至有效稳态血浓度或最大耐受副作用时仍无效，可考虑换药。停药 决定服药期的长短，要在停药后复发的危险性和长期服药的毒副作用之间加以衡量。至少在2年以上临床无发作，EEC恢复正常才能逐渐减药或停药。随诊 初诊患儿开始每月随诊一次，病情稳定后可酌情延长。一般情况下，增药可适当快，减药一定要慢，增减药物必须逐一进行；切忌同时增加两种或同时减少两种药物，增减也不宜同时进行。在添加新的AED时，先要在新的AED达稳态血浓度或临床发作控制，再考虑渐减原无效药物。,（六）药物耐受现象 产生耐受现象的原因之一，是药物诱导自身的代谢。CBZ由于自身诱导产生耐受性最为多见。PB和PHT也可能有这个现象。这些药物诱导肝酶的活性，包括诱导自身代谢的肝酶，使代谢加快，半衰期缩短，血药浓度下降，效果减低。其代谢产物没有肯定的治疗效果，因而不能获得预期疗效。产生耐受现象

7、后，可增加剂量。此外，CZP也有耐受现象，身体处在应激状态下（如考试等），也可能出现耐受现象。,（七）药物毒副作用 常用AED是比较安全的，不良反应多是轻微的、可逆的。 CBZ致剥脱性皮炎VPA引起肝坏死也属此类。另一种值得注意的不良反应是发作频率增加，对于这一类，往往认识不足。,EP的诱发因素,、感觉性刺激视、听、味、嗅 、非感觉性刺激睡眠剥夺、剧烈活动过度换气、情绪紧张、应激性提高 、内分沁因素月经、激素、代谢紊乱 、疫苗接种,（一）苯巴比妥（phenobarbital PB）目前仍为临床上应用最广泛的一线AED，PB对所有年龄的全身性强直性发作及精神运动型发作效果良好，对控制癫痫持续状态效果亦佳。由于其广谱、效高、低毒、价廉，多年来一直是小儿EP的首选药物之一，目前尚无一种药物的综合指标优于PB。PB半率期长，起效慢，但维持作用时间长，为了预防再发惊厥，PB是理想的药物。,二、常用的AED,（二）苯妥英（Phenytoin PHT） PHT可抑制痫性病灶的放电扩散，加强GABA介导的突触后的抑制过程。其抗痫谱广、抗癫痫作用强无中枢抑制作用，可有效对抗强直一阵挛发作，简单和复杂性部

8、分发作及癫痫持续状态，对肌阵挛和失神发作非但无效，反而能使发作频率增加，因其治疗浓度和中毒浓度相近，小婴儿中毒症状又不易发现，故小婴儿要慎用。PHT为非线性动力学消除的典型药物。当血浓度达治疗低限时，剂量的少许增加即可引起血药浓度的突然升高而中毒。故临床调量要小心。 PHT负荷量治疗癫痫持续状态，小婴儿新生儿惊厥持续状态和反复惊厥，效果良好。,（三）卡马西平（CarbamezepineCBZ）缓释剂称得理多（tegrdtol）为复杂部分性EP（精神运动性EP）的首选药物。对全身强直一阵挛性发作及混合型疗效同PHT，对肌阵挛和失神效果不佳。CBZ能诱导药酶活性加速自身代谢，称为自身诱导，这种自身酶诱导于给药后4周达最大程度。CBZ有效浓度与中毒浓度接近甚至重迭，多数在12ug/ml以上为中毒浓度。,(四) 丙戊酸(Valproic acid VPA)缓释剂称德巴金(depakine)其作用机理在于抑制r氨基酸转移酶(GABA)和丁酸脱氢酶(SSAOH)，从而使脑内GABA含量增加，达到抗痫作用。VPA属广谱抗痫药，对各型EP发作均有效，尤其对原发性全身性发作、失神、肌阵挛、少年肌阵挛均为

9、首选，对失张力强直性、Lennox综合征疗效较好。VPA属一级代谢消除药物，消除半衰期为 815小时，VPA有效血浓度为50100ug/ml。VPA起效慢，达最适浓度后36个月才能显示最高效应。VPA剂量浓度关系个体差异较大，一天内血浓度波动也很大。VPA肝脏受损(15%30%)明显，患者多于服药后数月出现肝功异常，也有肝功衰竭至死的报告，2岁以下小儿慎用。,(五) 苯二氮卓类：包括安定(DZP)、硝基安定(NIT)、氯硝基安定(CZP)。DZP静脉注射液通过静注或灌肠后数分钟可达有效血浓度，可治疗癫痫持续状态。DZP片剂或栓剂可预防高热惊厥，剂量为0.30.5mg/kg/次。NIT主要用于婴儿痉挛症、小运动型发作。CZP具有广泛的抗痫谱，对各型EP均有效，其抗痫作用比DZP和NIT至少强510倍，尤其对失神发作和肌阵挛发作效果显著。对失张力发作、Lennoxsyn也有效。静注用以治疗癫痫持续状态。长期应用(16个月)可产生抗痫作用的耐受性和依赖性，突然停药可加剧癫痫发作，甚至诱发SE。,三、小儿难治性癫痫的诊断,(一) 难治性EP的概念：,前3类（0、1、2级）是选药或用药不当造成“难治”的假象。难治包括医师方面原因（诊断错误，对发作类型判断失误，未选用首选药，药物剂量不当，药物组合不适当，对药物代谢和个体差异认识不足等），患者方面原因（不按时定量服药，不能规律用药，过早自行减药、停药，过分紧张或劳累等）。,后3类(3、4、5)包括：(1)发作类型：某些类型的癫痫或癫痫综合症比较难治。其中包括年龄依赖性癫痫脑病(大田原综合症伴暴发抑制早期婴儿型EP脑病，婴儿痉挛症、LennoxGastaut syn)和某些复杂部分性发作。(2)发作情况: 一般认为每次发作持续时间长，癫痫持续状态者难治程度高。(3)起病年龄：一般认为1岁以内起病者，伴智力低下者，治疗比较困难。(4)脑实质有

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