药物化学课件-非甾体抗炎药课件
52页1、非甾体抗炎药,炎症机体对感染的一种防御机制 主要表现为红肿,疼痛等 抗炎药物的作用 治疗胶原组织疾病 如风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病,第一课件网 ( ),抗炎药的作用机制,前列腺素 (PG),酸性脂质的内源性前体,磷脂酶,环内过氧化物,炎症组织中有较高的浓度,可扩张血管,使神经末梢对缓激肽和组胺的敏感性增加,从而导致炎症性疼痛。,本身不引起疼痛,但能使痛觉敏感化。,TXA2提高血管张力和血小板聚集能力。在Ca2+参与下,使腺苷酸环化酶受抑制,降低血小板内cAMP水平,导致炎症发展。,致热原引起体温升高与下丘脑PGE的合成与释放。抑制下丘脑体温中枢的PGE的合成,可使体温恢复到正常。故非甾类抗炎药也具有解热的作用。,氢化可的松,地塞米松,非甾体类抗炎药的分类,吡唑酮类 邻氨基苯甲酸类 芳基烷酸类 其它,羟布宗,甲芬那酸,吲哚美辛,布洛芬,羟布宗 Oxyphenbutazone,又名:羟基保泰松 化学名:4-丁基-1-(4-羟基苯基)-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮,吡唑酮类,发现-保泰松,1946年合成具有3,5-吡唑烷二酮结构的保泰松 作用类似氨基
2、比林 解热镇痛作用较弱,而抗炎作用较强 -关节炎治疗的一大突破 临床上用于类风湿性关节、痛风 毒副作用较大 胃肠道副作用及过敏反应 对肝脏及血象有不良的影响,吡唑酮类,保泰松的体内代谢,吡唑酮类,有较强的消炎镇痛作用 和利尿酸排泄作用,具有消炎抗风湿作用 毒性低,副作用小,羟布宗,4-丁基-1-(4-羟基苯基)-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮,1、酸性 2、鉴别,吡唑酮类,1、酸性,3,5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系 二羰基增强4-位的氢原子酸性 几乎不溶于水,易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液,2、鉴别,酸水解后重排,呈芳伯胺反应 与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐 再与-萘酚偶合生成橙色沉淀,4-羟基氢化偶氮苯,转位重排,2,4-二氨基联苯酚,对羟基邻氨基苯胺,构效关系,吡唑酮类,甲芬那酸,2-(2,3-二甲基苯基)氨基苯甲酸 适应症:风湿性、类风湿性关节炎 缺点:胃肠道反应、粒细胞缺乏症、神经系统症状,邻氨基苯甲酸类,1,2,又称为灭酸类药物,抗炎活性是保泰松的1.5倍。,甲芬那酸的代谢,邻氨基苯甲酸类,邻氨基苯甲酸类,作用最强 是甲芬那酸的25倍,构效关系,邻氨基苯
3、甲酸类,2,3,6位上有取代基的化合物具有较好的活性,其中以2,3位取代的活性较高。,芳基烷酸类,芳基乙酸类 芳基丙酸类,吲哚乙酸衍生物 其他乙酸衍生物 前药,吲哚美辛 Indometacin,消炎痛 1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲 哚-3-乙酸,吲哚乙酸类,发现,5-羟色胺(Serotonin,5-HT)为炎症的化学致痛物质 Serotonin的体内生物来源与色氨酸(Tryptophan)有关 发现风湿患者体内色氨酸代谢水平较高,吲哚乙酸类,5-HT,色氨酸,发现,对吲哚类衍生物进行了研究 利用炎症的动物模型,筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物,得到吲哚美辛。,吲哚乙酸类,抗炎活性比可的松强5倍,比保泰松强2.5倍 作用于环氧合酶,抑制前列腺素的合成,Indometacin的合成,吲哚乙酸类,第一课件网 ( ),理化性质,1、酸性 2、水解性 3、鉴别反应,吲哚乙酸类,1、酸性,pKa = 4.5 几乎不溶于水,可溶于氢氧化钠溶液,2、水解性,对光敏感 可被强酸或强碱水解 水溶液在pH 28时较稳定 水解产物:对氯苯甲酸、5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸
4、后者脱羧生成5-甲氧基-2,3-二甲基吲哚 可以被氧化成有色物质,3、鉴别反应,本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应,呈紫色 与亚硝酸钠和盐酸反应,呈绿色,放置后渐变黄色,代谢,结合 水解 脱甲基,吲哚乙酸类,构效关系,吲哚乙酸类,抗炎活性的必需基团,其酸性强度与抗炎活性成正比,若将羧基改为其它基团,则抗炎活性消失。,甲基的立体作用使N-芳烷基处于与具有甲氧基的苯环同侧的优势构象,加强了和受体的结合。,甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙酰基、氟等基团取代,取代后得到的化合物比未取代的化合物及5-氯取代的化合物活性强。,N-酰基化比N-烷基化的抗炎活性强,N-芳酰化的活性较好。 N-芳酰基对位取代基:Cl, F, CH3S CH3SO, SH CF3 。 利用插烯原理在羰基和苯核之间引入乙烯链,得到吲哚拉辛,仍有抗炎活性。,作用,强力的镇痛消炎药 约为保泰松的25倍 解热作用强于阿司匹林和对乙酰氨基酚 镇痛作用为阿司匹林的10倍 治疗风湿性和类风湿性关节炎 毒副作用较严重 胃刺激性、肝功能、造血系统,吲哚乙酸类,其它乙酸类,吡咯乙酸 安全、低毒药物 适应症:类风湿性关节炎,吡喃乙酸衍
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