药物化学课件-调血脂药课件
42页1、调血脂药 Lipid regulators,第一课件网 ( ),脂蛋白生化基础,血脂:血浆或血清中所含的脂质,以及与载脂蛋白所形成的各种脂蛋白。 脂质:胆固醇酯 (CE)、甘油三酯 (TG)为核心,外包胆固醇(CH)和磷酯 (PL)构成的球形颗粒. 脂蛋白:脂类与血浆中的蛋白结合 分类: 乳糜微粒(Chylomicron, CM) 极低密度脂蛋白(Very Low Density Lipoprotein, VLDL) 低密度脂蛋白(Low Density Lipoprotein, LDL) 高密度脂蛋白(High Density Lipoprotein, HDL),脂蛋白生化基础,血脂的来源: - 外源性血脂:从食物摄取的脂类经消化吸收进入血液 - 内源性血脂:由肝、脂肪细胞及其他组织合成释入血液 血浆中的脂质和脂蛋白需有基本恒定的浓度 并 维持相互间的平衡 如果比例失调则表示脂代谢失常,第一课件网 ( ),高脂(蛋白)血症,表现为:血清TC(总胆固醇5.7mmol/L)、TG(甘油三酯1.7mmol/L)以及VLDL、LDL水平过高或HDL水平过低。本身无症状; 高脂蛋白血症是导致高
2、血压、冠心病、动脉粥样硬化、脑血管意外的主要危险因素。 抗高脂血症药物心血管疾病的预防药物。,调血脂药的分类,羟甲戊二酰辅酶A( HMG-CoA )还原酶抑制剂 影响胆固醇及甘油三酯代谢药物 苯氧基烷酸类 烟酸类 胆固醇吸收抑制剂类 甲状腺素类,HMG-CoA还原酶抑制剂,胆固醇合成的第一步,限速酶,内源性胆固醇在肝脏合成,由乙酸经26步生物合成步骤在细胞质中完成。,HMG-CoA还原酶抑制剂:可有效降低体内胆固醇水平,用于治疗高胆固醇血症 已是临床上一线的降胆固醇药物,胆固醇,洛伐他汀(lovastatin),六氢萘环,四氢吡喃基,2-甲基丁酸酯基,1,3,型,7,8,型,S,S,S,S,R,R,R,洛伐他汀-发现,1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定(Compactin)即美伐他汀(Mevastatin) 抑制HMG-CoA还原酶,能明显降低血浆胆固醇 “墙内开花墙外香” 不到20年的时间,西方各国共计开发包括美伐他汀在内的十多个他汀类调血脂药 默克公司在红曲霉菌和土曲霉菌中发现洛伐他汀, 87年首次在美国上市,为第一个上市的他汀类药物,洛伐他汀结晶固体在贮存过
3、程其六元内酯环上羟基发生氧化反应,生成二酮吡喃衍生物 内酯环能迅速水解 产物羟基酸,为较稳定化合物,洛伐他汀-理化性质,洛伐他汀-体内活化,羟基酸衍生物 为HMG-CoA还原酶的有效抑制剂,Lovastatin应用,能降低血液中的总胆固醇含量 能降低LDL、VLDL水平 提高血浆中的HDL水平 用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗 也可用于预防冠状动脉粥样硬化,普伐他汀 (适合与原发性及继发性高胆固醇血症),活性代谢物,辛伐他汀 (活性比洛伐他汀强1倍),甲基化衍生物,发现:美伐他汀 洛伐他汀(默克公司),来源: 霉菌发酵 半合成 发展方向: 天然他汀类药物降脂作用明显,耐受性好,无严重不良反应。 化学结构复杂,异构体多,合成不易 开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原酶抑制剂。,R1 R2 美伐他汀 H H (桔青霉菌的次级代谢物) 洛伐他汀 CH3 H(红曲霉菌、土曲霉菌培养液中发现) 辛伐他汀 CH3 CH3,其它HMG-CoA还原酶抑制剂,辉瑞于1997年推出的降胆固醇药物 第一个年销售额突破百亿大关的畅销药物 迄今药物史上销售额最大的药物,连续6年荣登畅销药榜首 一个药物
4、的销售额超过了中国所有药厂的年销售总和,全合成HMG-CoA还原酶抑制剂,活性必需:3,5-二羟基羧酸; 3,5-二羟基羧酸的绝对构型必须与洛伐他汀内酯环二羟基一致。 疏水部位:平面性;苯环、茚环、吲哚、吡啶,喹啉 改变内酯环与六氢萘环之间两个碳的距离会使活性减弱或消失:乙基、乙烯基 位烷基取代,以甲基活性最好,HMG-CoA还原酶抑制剂,构效关系,可以是甲基或者羟基,不良反应,产生肌毒性。特别是当与贝特类药物合用时,致横纹肌溶解的危险会增加 拜尔公司的西立伐他汀(拜斯亭)上市后有600万人使用该产品,有40例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关 01年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂,第一课件网 ( ),影响胆固醇及甘油三酯代谢药物 苯氧基烷酸类 烟酸类 胆固醇吸收抑制剂类 甲状腺素类,吉非贝齐(gemfibrozil),结构特点:苯氧基戊酸衍生物 羧基药物降脂活性作用的必要条件,影响胆固醇及甘油三酯代谢药物-苯氧基烷酸类,发现,设计乙酸衍生物,干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的。 最终发现苯氧乙酸衍生物,对动物和人均有降低胆固醇合成的作用。,苯氧基烷酸类-吉非贝齐,胆
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