中药注射剂质量与安全性问题的探讨材料(简单)

1、,中药注射剂质量控制与安全性问题 探 讨,中药注射液是指以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药物中提取出有效成份或物质制成的供注入人体内的无菌制剂。,中药注射液具有生物利用度高，作用迅速等特点，能较好地发挥中药治疗急病重症的作用。灯盏细辛注射液、丹参注射液、脉络宁注射液等，被广泛运用于临床并显示出很好的，甚至化学药无法达到的治疗效果，中药注射液的发展，在某种程度上代表了中药现代化的水平，对于我国中医药事业的发展有着重要的意义。,一、中药注射剂质量控制方法的发展,1、历版中国药典收载中药注射液品种情况,注：除药典收载的品种外，部颁标准还收载中药注射剂70多个品种。从1985到目前国家约批20多个中药注射液新药。,2、历版中国药典中药注射液制剂通则的比较 中国药典中药注射液制剂通则的变化反映了中药注射液质量控制水平的提高，也反映了对安全性问题的重视。,从上表可能看出，各版药典对中药注射液的质量标准要求逐渐严格，2005版药典要求更加严格。,3、国家对中药注射液研制要求逐步提高 1993年以前，国家对中药注射剂的尚无明确的技术指导原则。在此前研制的70多个注射剂中，有9种

2、以芦丁为标准品测定总黄酮成分，而相应的品种中不含芦丁，8个品种无含量测定项目，约5个品种仅规定特定波长下的吸收值，有的品种可测成分的含量很低，不足以控制产品的质量，还有的品种缺少原料标准等等，反应在临床治疗过程中疗效的不稳定和不良反应的发生。,二、对现代中药注射液质量控制的认识 1、目前中药注射液质量控制项目的内容分析 “安全”、“有效”、“可控”是药品研发的基本要求，目前中药注射液的全检包括十多个项目，这些检查项目的设置，为中药注射液的可控性提供了前提保证，为产品的安全性和有效性奠定了基础。现将相关项目简要分析如下。,2、对中药注射液指纹图谱标准的认识 中药注射液指纹图谱是指对中药注射液适当处理后，采用色谱、光谱以及联用等仪器分析方法，得到的能表征样品化学组成特征的组分群体分析图谱或图像，是一种综合的、可量化的化学鉴定手段。 中药指纹图谱质控技术是中药质量标准现代化的突破口，将现代分析技术的优秀成果与中医药整体观念的有机融合，有效地运用了全面质量管理的理念，能对中药复杂体系特性作出科学的表达。,运用指纹图谱技术对临床常用的中药注射剂品种进行分析就可以明显反映中药指纹图谱控制技术的重要

3、性、必要性，主要表现在以下几个方面。,（1）不同厂家生产的同一品种的质量分析 对不同厂家生产的某个注射液进行指纹图谱分析研究，如下图所示。,通过对上面的指纹图谱分析可以看出，不同厂家生产的同一品种，指纹图谱的相似性很差，与已建立的标准指纹图谱相比较，可以看出： 有的品种在规定的指纹图谱色谱条件中不出峰，说明其有效成份未检出来，临床疗效可能无法保证； 有的指纹图谱可能多峰或少峰，这可能是原料不同、工艺过程控制不一或杂质引起的，在临床上可能引起不良反应； 结果表明：不同企业生产的同一品种，虽然都按照国家标准生产检验，但可能由于原料来源不同、生产条件及工艺技术的差别造成其内在品质相差较大，即药物化学组成成份不一样，仅仅用一些鉴别和含量测定项目不能控制成品的质量，导致临床使用疗效不均一和不良反应的发生。,（2）对同一厂家生产的同一产品进行指纹图谱的分析比较,通过对上面的指纹图谱分析可以看出虽有一定相似性但相似度不高（SFDA要求HPLC大于0.9、GC大于0.85），说明虽然同一厂家生产条件相同，但是过程控制不一或原料来源有差异，导致成品的内在质量的不稳定。 引入指纹图谱检查控制是很有必要的，

4、对于保证同一产品的均一性和可控性有着很大的作用。,（3）指纹图谱技术在中药注射剂新药中的研究与运用 为了保证中药注射剂的安全、有效、均一、可控，在新产品研究阶段就应引入指纹图谱控制技术。 结合药效筛选，固定原药材的产地，用指纹图谱技术控制其质量。 从安全性评价到临床验证所使用的样品及上市产品均符合规定的指纹图谱标准，保证产品从研制到上市销售质量的均一、稳定，从而确保临床疗效的稳定、安全。 以我公司研制生产的热毒宁注射液为例：,热毒宁注射液不同批次产品液相指纹图谱比较图,热毒宁注射液不同批次产品气相指纹图谱比较图,热毒宁注射液临床前安全性研究及近800例的临床试验过程中，没有发生不良反应。因此采用与研制阶段相同指纹图谱等控制技术的大生产成品，能有效避免不良反应的发生。,1、引发中药注射剂不良反应的原因分析 （1）药材方面 药材品种基原混乱。品种基原混乱是造成中药不良反应发生的重要原因之一，同名异物现象极其普遍。 黄 柏 在东北多用芸香科植物黄檗的干燥树皮（关黄柏），在四川等地多用芸香科植物黄皮树的干燥树皮（川黄柏），两者在原植物的种属不同，所含有效成份不等。 五加皮 有南北之分，南五加皮

5、属五加科，不含强心苷而无毒；北五加皮(又名香加皮)属萝摩科，含强心苷而有毒。, 产地不同。土质、气候、采收季节等种植条件影响，药材所含成分可能有较大差异，不同基源的同一药材差别就更大。往往造成中药注射剂批间不良反应差异大，反应类型也不尽相同。 药物本身成分复杂，分子量大，某些含动植物蛋白质、生物大分子物质，易作为抗原引起过敏反应。而且它们有些还是重要的热源物质。 如含有蝮蛇、水牛角、山羊角、羚羊角、鹿茸、熊胆、水蛭等动物药材的注射液，因可能引入异性蛋白具有抗原性，产生过敏反应。,（2）生产工艺 引起局部疼痛、过敏、红肿、硬结等不良反应的常见原因在于制剂中含有鞣质、蛋白质、树脂等杂质。 相同品种的不同厂家由于制备工艺的差异，致使制剂鞣质、蛋白质、树脂等杂质含量不同，也易引起不良反应。 稳定剂、助溶剂等添加剂的加入，也是发生药物不良反应原因之一。 生产操作环境洁净度不符合要求、操作的不规范等，中药注射液制备中可能带入白点、白块、纤维等未被滤出的粒子，静脉注射后可能导致刺激发炎、刺激抗原性反应、微血管阻塞等。,（3）临床前研究不够 在中药注射液的研发过程中，可能会受“传统中药毒性低”观念的影

6、响，对中药毒性反应不甚重视，因而对可能引起不良反应的物质研究不够深入，在工艺中没有除去该类成份，也没有在质量标准中相对控制该类成分，从而使药物存在可能引起不良反应的风险。如银杏内酯注射液的银杏酸限量等。,（4）质量标准不完善 目前，我国中成药包括中药注射液的质量标准只对所含个别指标成分或有效成分进行定性定量，而中药注射剂所含的成分复杂,从原料生产到成品的全过程没有引入指纹图谱技术控制，标准要求过低难以保证中药注射剂的真正质量，往往导致不良反应的发生。,（5）对注射液的剂型研究不深入 一些中药由于成分复杂，有效成份的稳定性和重现性很差，没有很好的质量控制方法不宜制成注射液； 大复方由于药味组成较多，不易控制，也不宜制备成注射液； 粉针剂有利于于中药注射液质量的稳定性，但有一些品种不宜制成粉针剂。如剂量大、有效成份溶解性差，含挥发性成分等，若制成粉针剂易造成质量难以控制，使用时难以回溶，生成不溶性微粒等问题，从而使临床不良反应的发生几率增加。,（6）临床用药及使用剂量不合理 临床配药过程中操作不规范，如加药方法不对：双黄连、穿琥宁、丹参等粉针剂静滴，应先以适量灭菌注射用水充分溶解,再用稀释

7、剂稀释，但临床上有的直接用稀释剂溶解，导致微粒数增加或溶解不充分。 临床给药过程中药物浓度过大或给药速度过快，均可能导致头晕、疼痛、刺激性等不良反应的发生。 临床用药由于用药量过大、给药时间过长、环境温度过高或者过低，均有可能导致或诱发寒战、输液反应等不良反应的发生。,（7）药物相互作用 输液配伍、中西药合用、两种中药合用等 易引起：微粒数增加 pH值改变 色泽加深 发生沉淀 联合用药品种越多，发生不良反应的机会亦越多。如： 双黄连注射液与环丙沙星、诺氟沙星等配伍使用会产生沉淀 清开灵注射液与青霉素、林可霉素配伍使用会产生沉淀、p下降等现象。 在使用抗生素后由于输液管内残存的药液与后来输入的中药注射液发生作用从而可能引发一些不良反应等。,（8）个体差异 据文献报道，患者个体差异也是造成中药注射剂不良反应的重要因素之一。 患者的体质、年龄、性别、病理状态等不同，对药物作用的感受不一样，从而对药物产生不同的反应。 还有一些特殊人群如：过敏体质患者、老年患者、儿童患者在用药中均易发生中药注射夜的不良反应。,2、中药注射剂发生不良反应的防治对策 针对以上不良反应发生的原因，现对预防中药注射液不

8、良反应总结如下，供参考。 （1）药材来源 针对药材来源的不稳定可能导致中药注射液产品质量不稳定的情况，建议采用GAP基地或固定道地药材产地的方式从源头上控制产品的质量。同时对处方中各药材增加指纹图谱检测，保证原料的质量稳定。,（2）生产工艺 尽可能阐明中药注射液中的有效成分，应用新技术对药物有效成分进行提取、精制、分离，减少无效成分和杂质，以提高中药注射液的安全性；对于增溶剂等辅料的使用应慎重，并应进行相应的研究以减少由于该类物质的加入而引发不良反应的风险；应根据GMP的要求进行生产，严格执行工艺规程的要求，减少外来异物污染制剂的机会。,（3）重视临床前研究 加强中药的基础研究，明确引发不良反应的物质，通过适当的工艺将其去除，并在成品质量标准中对其作限量检查，避免成品因此类物质引发不良反应。,（4）质量标准提高 完善质量标准，尽可能对中药注射液中的有效成份制定较合适的质量标准，并将溶血与凝聚、血管刺激性、异常毒性等检查纳入质量标准正文，以防止某些批次因制备过程中不慎操作制得的成品引发不良反应，应将指纹图谱检测列入质量标准，以控制各批成品质量的稳定性和均一性，保证临床疗效稳定，使用安全。

9、,（5）合理的配伍使用 对于配伍使用时一定注意配伍使用的安全性，应对临床上可能出现配伍使用，如输液中的配伍、中西药合用、两种中药的配伍使用等分别进行安全性考察，为临床配伍使用提供依据。如果说明书上未标明配伍使用时，要严格观察配伍给药时患者的反应，如有异常，一定要及时停药。,（6）注意药物的用法用量 用药前须仔细阅读产品的说明书，应严格按照药品使用说明书上的适应症及用法用量进行给药，加强对说明书中的禁忌和使用注意（如使用前应观察成品的性状，静脉滴注时的滴速等提示）等内容重视，避免因用药不当引发不良反应。,（7）注意个体差异 对于初次使用的病人要详细询问病人的过敏史，并详细观察病人在用药过程中的反应。对于儿童、老人特殊人群要慎重用药，在用药前仔细询问病人的用药史、不良反应史等，并密切观察病情变化。,四、结语 目前国内已有国家标准的中药注射液达百种，由于历史的原因和当时技术水平的限制，水平参差不齐，除少数已批的新药质量标准外，大部分中药注射液质量标准有待提高，生产工艺有待规范和完善。 随着中药指纹图谱技术的广泛应用，相关基础药理、药物分析及提取纯化技术发展和突破，以及新技术，新工艺在中药注射液的研究与生产中的广泛应用，中药注射液的水平及技术含量将得以有效提升，此类高技术含量的中药注射剂可以减少不良反应的发生，也对中药注射剂的开发研制提供较好的参考。 相信中药注射液将以其“安全、有效、稳定、可控”更广泛地为广大医务工作者所接受，为广大患者服务。,Thanks!,

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