口服缓控释制剂设计与应用课件

1、口服缓控释制剂 的研究进展及临床应用,黄桂华 山东大学药学院,药物传递系统,20世纪90年代以来，药物剂型和制剂研究已进入药物释放系统（Drug Delivery System，DDS）时代。新型药物释放系统已成为药学领域的重要发展方向； DDS是现代药剂学中新制剂和新剂型研究成果的典型代表，无论在理论系统、新型制剂和制备工艺的设计、临床治疗中的应用等方面都取得了重大的进展。,药 物 传 递 系 统,新型DDS可以在相当大的程度上改善药物的理化性质和体内外行为，极大地提高药物的内在品质，不亚于产生一个新药。 例如，2003年，美国食品药品管理局（FDA）将盐酸阿呋唑嗪控释片列为35个新化学实体之一，就说明新制剂和新化合物一样重要。,药物传递系统,药物制剂国家工程研究中心,DDS有别于传统的片剂、胶囊剂、注射剂 药物在体内能定时、定量、定位，甚至按需释放 大大降低了药物的毒副作用，提高了病人的顺应性 DDS的出现缘于 新型药用材料 新型制备技术 物理学等其他学科在药剂学中的应用,新型药物制剂,近年来，速释制剂发展较快，例如： 速溶片、速液化咀嚼片 (quick- liquifying c

2、hewable tablet) 水分散片和自乳化释药系统 (self- emulsifying drug delivery systems, SEDDS) 自微乳化释药系统 (self- microemulsifying drug delivery systems，SMEDDS) 水中分散型速释制剂不断涌现,口服速释片,1996年世界速溶片销售额近2亿美元，2000年氯雷他定速释片1个产品的零售额就达 2.98亿美元。 Zydis系一种不需用水送服可快速溶于舌上的多孔冻干薄片，又称冻干速溶片。 70年代末，英国韦思(Wyeth)公司开努研制该制剂; 1981年后，谢勒(RPScherer）公司参与开发，产品有：治疗阳萎药物西地那非速溶制剂，商品名为伟哥(Viagra) ；抗帕金森病药物阿扑吗啡速溶制剂。,速释片,分散片置水中迅速崩解成均匀的混悬液，由于其服用方便、吸收快和生物利用度高等特点，日益受到关注； BP1980、1988、1995版及1998、1999和2000年补编收载了阿司匹林、复办阿司匹林和复方磺胺甲噁唑片、国外已上市的品种有那可汀、阿昔洛韦和拉莫三嗪等10余个品种；国内

3、已批准的药物品种有28个。,分散片,制剂是药物的临床应用形式。 随着科学技术的发展，新辅料、新材料、新设备和新工艺的不断涌现，自20世纪70 年代以来，各种新型制剂如缓控释制剂、靶向制剂、脉冲式和自调式给药系统、透皮制剂等逐渐出现在临床，其中以缓控释制剂最为成熟、应用最为广泛。（如下图）,缓/控释制剂的研究概况,应用缓控释技术获得长效作用的药物剂型的研究和实践已有40 余年历史。 自20世纪70 年代以来，各种新型制剂如缓控释制剂、靶向制剂、脉冲式和自调式给药系统、透皮制剂等逐渐出现在临床，其中以缓控释制剂最为成熟、应用最为广泛。,缓/控释制剂的研究概况,口服药物缓/控释药物制剂是国内外医药产品发展的重要方向。 由于开发周期短、投入少、经济风险低、技术含量增加而附加价值显著提高等而被制药工业看重。,缓控释药品的销售增长趋势,缓控释药品的销售增长趋势,缓控释药品的销售增长趋势,国外概况,国外上市的缓/控释制剂 品种达200余种，500多个规格。 2002年，销售额达216亿美元 2007年，销售额达330亿美元 口服控释制剂市场年增长率为9 ： 预测2010年其销售额可达427亿美。,2

4、000年口服控释制剂销售额领先的产品: 盐酸安非他酮缓释片(Wellbutrin SR) 8.50亿美元、 义拉法辛控释胶囊(Effexol XR) 8.09亿美元、 氯雷他定控释胶囊(Claritin D 24HR) 4.93亿美元 氯雷他定缓释片(Claritin D 12HR) 4.03亿美元。,随着辅料工业的不断发展，国内缓、控释制剂品种也在不断增加，品种的种类也越来越多。例如：,国内概况,国内上市缓/控释制剂,国内上市缓/控释制剂,国内上市缓/控释制剂,缓/控释制剂血药浓度-时间曲线,治疗窗,抗菌药： 强力霉素、四环素、庆大霉素，头孢氨苄、头孢克洛、克拉霉素、罗红霉素、环丙沙星等 成瘾性药物：吗啡、那可汀、可待因 长半衰期药物：非洛地平、卡马西平、氟西汀 复方药物：,不同类型和特征的药物的缓释制剂,开发缓/控释制剂的目的,提高药效,减少副作用,平稳血药浓度,提高依从性。 依从性与药物疗效和不良反应有密切关系。 WHO将用药依从性列入合理用药条件之一 每天服药1次依从性67%73% 每天服药2次依从性50%70% 每天服药4次依从性22%40%,二、临床常用缓/控释制剂 的类型

5、及其特点,缓释制剂 sustained-release preparations 系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。,中国药典 2005版,控释制剂 controlled-release preparations 系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速地释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。,中国药典 2005版,缓、控释制剂的分类,骨架型缓、控释制剂 膜控型缓、控释制剂 渗透泵型缓、控释制剂 脉冲型缓、控释制剂,亲水凝胶骨架片 蜡质骨架片 不溶性骨架片 骨架型小丸 迭层扩散骨架片 环形骨架片等。,口服 缓控释制剂,缓/控释制剂可制备的剂型,根据 释药 模式,定速： 定位： 定时：,即恒速给药系统如控释制剂 胃漂浮、肠溶给药系统、结肠定位给药系统等； 脉冲与自调式给药系统,（一）定速释药,即药物恒速释放或零级释放，是指制剂以一定的速度在体内释放药物。可大大减少血药浓度的波动，增加病人服药的顺应。 较为成熟的制剂有,渗透泵控释片

6、 膜控释片和小丸 膜控释小片 迭层扩散骨架片等,是一种利用渗透压原理制成的控释制剂， 分类：分为单室泵和双室泵两种类型。 组成：其片芯由药物与具高渗透压的渗透促进剂或膨胀剂或其它辅料压制而成，外包一层半透膜，然后在膜上开一个或多个释药小孔。如下图：,1. 渗透泵片控释片,半透膜：由水不溶性高分子材料组成（具有半透膜特性）,释药孔：用激光开或其他方法开,片芯：由水溶性药物、水溶性聚合物（包括渗透活性物质）或其他辅料组成,单室渗透泵片结构示意图,释药原理,口服后，胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液或混悬液，同时渗透促进剂溶解或膨胀剂膨胀， 从而产生远远高于体液的渗透压或膨胀力，渗透压约40535066 Kpa （体液渗透压760Kpa） 药物在巨大压差推动下，通过释药小孔持续泵出。,单室双层渗透泵片结构示意图,半透膜,膨胀层,难溶性 药物,释药小孔,半透膜,双室单孔渗透泵片结构示意图,难溶性药物,可推动的隔膜,膨胀室,释药小孔,双室双孔渗透泵片结构示意图,半透膜,难溶性药物,可推动的隔膜,膨胀室,释药孔,释药孔,体内释药均匀恒定、不受胃肠道可变因素（如蠕动、pH、胃排空时

7、间等）的影响，是迄今为止最为理想的口服控释制剂。 我国目前应用的品种： 硝苯地平控释片（拜心通）、盐酸维拉帕米缓释片（缓释异博定）、格列吡嗪控释片（瑞怡宁）等。,渗透泵片的优点,2. 膜控释片,是目前应用最广、品种较多的剂型。 其缓释原理是在普通片剂外包以具有良好成膜性能和机械性能的高分子聚合物形成的薄膜，如CA、EC和甲基丙烯酸共聚物等。 依据包衣材料的性能和包衣工艺，这类制剂可大致分为微孔膜包衣片、肠溶膜控释片和膜控释小片。,刚性半透膜,药室,多微孔膜,服用前,服用后,多孔膜包衣片结构示意图,多孔膜包衣片的释药过程,水溶性聚合物溶解,膜形成小孔,片芯吸水膨胀,膜胀破释药,肠溶膜控释制剂结构示意图,包衣缓、控释片,包衣缓、控释小丸,不同pH的肠溶包衣材料,膜控释小片,将药物与辅料按常规方法制粒，压制成直径约为3mm小片，用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。 每粒胶囊可装入几片或20片不等。,茶碱微孔膜控释小片,Eudragit RL 100,Eudragit RS 100,(混合溶剂) 异丙醇+丙酮,乙基纤维素 2:1 水溶性聚合物,包衣液A,包衣液B,茶碱微孔膜控释小片,Eudragit

8、 RL 100,Eudragit RS 100,20片包衣小片,硬胶囊,装片,每粒胶囊可由具有不同缓释作用的包衣或不同厚度包衣的小片组成。此类制剂体内、体外均可获得恒定的释药速率。 如：盐酸那可丁缓释小片、茶碱微孔膜控释小片等。 但由于工艺等原因，目前这种剂型的临床使用尚不普遍。,膜控释小片的优缺点,迭层扩散骨架片,上下屏障层均由亲水性材料(H) 构成,上下屏障层分别由亲水性材料及疏水性材 料(L ) 构成,上下屏障层均由疏水 性材料（L）构成,定位释放可增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收。 胃肠道是多数药物的有效吸收部位，故而延长制剂的胃肠内滞留时间，可达到增加药物吸收、提高生物利用度的目的。 常用的方法有：胃内滞留系统和结肠定位释药等。,（二）定位释药,1. 胃内滞留系统,胃内滞留系统是一种可延长药物在胃内滞留时间的给药系统。 特点：延长制剂的胃肠内滞留时间，可达到增加药物吸收、提高生物利用度的目的。 分类：胃漂浮系统、胃内膨胀系统、生物粘附系统等。,指口服后可以维持自身密度小于胃内容物密度，在胃液中呈漂浮状态的制剂。 是以流体动力学平衡体系(HBS) 为原理设计的，该

9、种制剂设计成败的关键是：在体内是否具有能维持较长时间的漂浮力。 国内上市的有硫酸庆大霉素和盐酸地尔硫， 国外上市的有十余个品种，如2005 年6月美国FDA 批准的二甲双胍胃滞留片（Glumetza）。,胃内漂浮给药系统,是一种可在胃内迅速膨胀至无法通过幽门进入肠道的程度，从而滞留在胃中释药的给药系统。 该给药系统的关键在于选择一种合适的膨胀剂。体积膨胀到无法通过幽门， 但又不阻塞幽门为度。,胃内膨胀系统,2.结肠定位释药系统,是近年来研究较多的内容, 常用的技术有: 利用结肠高pH生理环境溶解适宜聚合物包衣材料(如甲基丙烯酸树脂、Eudragit S 和Eudragit L)应用这种原理制备的5-氨基水杨酸的结肠定位释药系统有AsacolOR 、SaiofalkOR 和PentaseOR 利用时控型材料确保药物到达结肠开始释药; 利用结肠部位特有的微生物所产生的酶，以降解高分子材料而释药, 例如, 偶氮聚合物、果胶等可被结肠中特有的微生物酶降解而释药,定时释放可根据生物时间节律特点释放需要量药物，使药物发挥最佳治疗效果。 近年来, 脉冲式给药系统(PDDS) 已成为药剂领域研究和发展的重要方向。,（三）定时释药,特点,控释 制剂,脉冲式 给药系统,避免某些药物因持续高浓度造成的受体敏感性降低和细菌耐药性的产生。,其目的不是维持稳定的血浓药度，而根据生理治疗需要，在疾病发作前按预定时间单次或多次释放药物，可有效地预防和治疗疾病，减少药物可能引发的副作用。,延迟起效型口服给药系统,晚上10时口服,45小时 释药时滞,药物释放吸收,是按定时控制崩解机制设计的一种干压包衣片。其片芯由药物与崩解剂组成，外壳是由水渗透性小的复合材料或溶蚀性和膨胀性材料制成。,脉冲释药片,脉冲速释片,脉冲缓释片,Tlag 5h,体内血药浓度-时间曲线,体外释放曲线,脉冲速释片,体内血药浓度-时间曲线,体外释放曲线,脉冲缓释片,丸芯 药物层 隔离层 功能层 色衣层,微丸制备和包衣示意图,脉冲释药小丸,丸芯上药：溶液 / 混悬液 / 粉末上药 隔离层包衣(水溶性的聚合物如HPMC) 测定微丸含量 功能包衣（缓释 / 肠溶 / 脉冲释放） 外层包衣(包衣着色, 避免微

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