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[临床医学]质子泵抑制剂的临床应用与药学监护--吴薇

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    • 1、质子泵抑制剂的临床应用与药学监护,复旦大学附属中山医院 吴 薇,主要内容,质子泵抑制剂简介 质子泵抑制剂的临床应用 质子泵抑制剂的用药监护,什么是质子泵抑制剂,质子泵抑制剂(proton-pump inhibitons, PPIs)能够特异性和非竞争性的作用于H+/K+-ATP酶,是目前治疗酸相关消化系统疾病的主要药物。,壁细胞:盐酸 主细胞:胃蛋白酶原 颈粘液细胞:粘液,粘液细胞:粘液,HCO3-,胃蛋白酶原 G细胞:促胃泌素,质子泵抑制剂为“前体药”,需要在酸性环境中活化,这类制剂由血进入壁细胞,由于它们的弱碱性而在壁细胞的分泌小管中聚积,活化后特异性作用于胃壁细胞质子泵(K+-H+-ATP酶),使其失去活性,阻断胃酸分泌的最后步骤,对基础胃酸和刺激后的胃酸分泌均有很强的抑制作用,常用的几种质子泵抑制剂,第一代 奥美拉唑 兰索拉唑 泮托拉唑,第二代 雷贝拉唑 埃索美拉唑,质子泵抑制剂的药理作用,1.抑制胃酸 奥美拉唑20-40mg/d 兰索拉唑30mg/d 泮托拉唑40mg/d 雷贝拉唑10mg/d 埃索美拉唑20-40mg/d 服药一周均可抑制24小时胃酸量的90%,不同药物的抑

      2、酸能力,抗酸药 胃内PH大于4时间仅为4小时 H2受体拮抗剂 胃内PH大于4时间为8小时 质子泵抑制剂 胃内PH大于4时间为18小时,2.抗幽门螺杆菌(HP)作用 直接杀菌作用 通过提高胃内PH而抑制HP的尿素酶分泌,破坏了细菌的生长环境 提高胃内抗生素浓度,3.保护胃黏膜 逆转HP抑制细胞生长的作用 直接和中性粒细胞结合,抑制其释放氧自由基产物 兰索拉唑可以增加胃粘膜二氧化碳的排泌作用,质子泵抑制剂的药动学,CYP2C19基因多态性对代谢的影响,第一代PPI的不足之处,起效慢 药动学的个体差异 明显的药物相互作用,第二代PPI的优势,雷贝拉唑 PKa值高,起效快,作用持久 较少依赖细胞色素P4502C19酶代谢,埃索美拉唑 是奥美拉唑的S异构体 代谢由CYP3A4介导 首过代谢率更低 抑酸强,持久 个体差异小,质子泵抑制剂的不良反应,头痛 腹泻、 恶心、 呕吐、 肌痛、 皮疹等,质子泵抑制剂的药物相互作用,1.抑制胃酸分泌,胃内PH值发生改变,影响其他药物吸收 2.主要通过肝药酶P450代谢,影响其他药物的代谢,质子泵抑制剂的临床应用,胃食管返流病 消化性溃疡 根除幽门螺杆菌治疗 上

      3、消化道出血 其他,均与胃酸相关,胃食管反流病,胃食管反流病(GERD)是指胃十二指肠内容物反流入食管而产生的烧心、反酸等症状,可引起反流性食管炎,以及咽喉、气道等食管以外的组织损害。,胃食管反流病,胃酸大量异位,胃食管反流病的诊断,1.有明显的反酸、烧心反流症状,内镜下有反流性食管炎的表现,并排除其他病因的食管炎。 2.有明显的反酸、烧心反流症状,虽无反流性食管炎的内镜诊断依据,但24小时食管PH监测提示胃食管反流或用质子泵抑制剂试验性治疗(标准剂量PPI,每天2次,连服7天)疗效显著者。 对于症状不典型患者应需结合内镜检查、24小时食管PH监测和质子泵抑制剂试验性治疗结果进行综合分析做出诊断。,非糜烂性反流病( non-erosive reflux disease, NERD) 、 糜烂性食管炎( erosive esophagitis,EE) Barrett 食管(Barretts esophagus,BE),胃食管反流病的治疗目标,减轻或消除胃食管反流的症状 预防和治疗重要并发症 防止胃食管反流的复发,胃食管反流病的治疗,1.生活方式改变 2.药物治疗 抑制胃酸分泌是目前治疗GE

      4、RD 的基本方法。抑制胃酸的药物包括H2 受体拮抗剂(H2RA) 和PPI 等。 促动力药物治疗: 在GERD 的治疗中, 促动力药可作为抑酸药物治疗的辅助用药。 3.手术和内镜治疗 中国胃食管反流病共识意见(2007,7,西安),初始治疗 PPI在疗效和症状缓解速度上的优势, 治疗EE 应首选标准剂量的PPI。部分患者症状控制不满意时可加大剂量。 对于NERD 患者, 应用PPI 治疗的时限尚未明确, 但已有研究资料显示其疗程应大于4 周。 GERD 的食管外症状, 如反流性咽喉炎等, 应用PPI 治疗对大部分患者有一定疗效。 维持治疗,中国胃食管反流病共识意见(2007,7, 西安),病例一,患者,女性,45岁,工人。间断反酸,胃灼热半年,伴吞咽疼痛。体格检查:一般情况尚可。胃镜诊断:反流性食管炎。B超检查无异常。既往身体健康。 诊断:反流性食管炎 治疗:奥美拉唑20mg bid po 治疗一周后症状没有缓解,患者疗效不佳的原因是什么?,医生的想法 抑酸不充分 存在酸以外因素诱发的症状; 症状不是反流引起的,药师 用药方法 用药时间 药物代谢,病例二,患者,男性,45岁,公司经理。

      5、患者反酸,烧心6个月,通常在餐后躺在床上时发生,并常伴有异味液体流入口中。晚餐后很快上床睡觉,也会出现上述症状。服用奥美拉唑20mg,早晚各1次,治疗一周,效果不佳,主要表现为反酸症状白天控制较好,但夜间仍有发生,尤其是在凌晨,夜间睡眠差。吸烟1包/天,每天晚餐时喝啤酒1瓶。既往体健。无药物过敏史。 辅助检查:胃镜检查提示轻度食管炎 诊断:反流性食管炎,治疗方案: 奥美拉唑肠溶片40mg bid po 法莫替丁20mg po qn,夜间酸突破(NAB)指应用质子泵抑制剂(PPIs,一般指标准剂量)的患者在夜间(2200 pm 0600 am)胃内pH 值低于4 且持续超过60 分钟的现象,NAB的可能机制,(1)PPIs仅对壁细胞上激活的质子泵产生抑制,对未激活的质子泵则无抑制作用。夜晚质子泵处于更新阶段,激活的质子泵数量较白天少,故夜间的抑酸作用较白天弱。 (2)由于饮食原因,夜间睡眠时缺少相应的食物刺激,激活的质子泵数量少,故PPI 的抑酸作用降低。 (3)组胺在夜间酸突破发生中起重要作用 (4)夜间迷走神经兴奋性高,胃酸分泌增多。,NAB的影响因素,1.CYP2C19 酶的基因多

      6、态性是NAB 发生的一个重要原因,直接影响PPIs 的代谢,导致血药浓度的变化 2.PPIs服用方式引起NAB 出现的时间不同 3.与幽门螺杆菌感染负相关,夜间酸突破对胃食管反流病的影响机制和治疗. 中国消化内镜杂志,2008,2(9-10),调整给药方式是减少NAB 的方法之一。PPIs 只有作用于食物,刺激胃壁细胞处于活性状态时,才能获得最大的抑酸效应。因此PPIs 必须在餐前15 60 min服用才能理想控制胃酸。若需要大剂量PPIs 时,应每日2 次服用,服用时间在早餐和晚餐前,睡前加用H2RA。胃内pH 4 的时间、时间百分比是决定质子泵抑制剂抑酸效应的关键因素。PPIs 的给药方式根据其抑酸效果,由弱至强可分为以下四种:PPI每日1 次;PPI 晨起1 次,睡前加用H2RA;PPI 每日2 次;PPI 每日2 次,睡前加用H2RA。,消化性溃疡,消化性溃疡(peptic ulcer,PU)泛指胃肠道粘膜在某种情况下被胃酸/胃蛋白酶的消化而造成的溃疡,可发生于食管,胃及十二指肠,也可发生于胃-空肠吻合口附近,以及含有胃粘膜的Meckel憩室内。因为胃溃疡(gastric ul

      7、cer,GU)和十二指肠溃疡(duodenal ulcer,DU)最常见,故一般所谓的消化性溃疡是指GU和DU。,本病在全世界均常见,一般认为人群中约有10在其一生中患过消化性溃疡病。但在不同国家、不同地区,其发病率有较大差异。 本病可见于任何年龄,以2050岁居多,男性多于女性(25:1),临床上十二指肠溃疡多于胃溃疡,两者之比约为3:1。,消化性溃疡,上腹痛是消化性溃疡的主要症状,但部分患者可无症状,而以出血,穿孔等并发症为首发症状。典型的周期性和节律性上腹疼痛是诊断消化性溃疡的重要线索。 确诊需要依靠X线钡餐检查和(或)内镜检查。内镜检查对于诊断消化性溃疡具有重要作用,尤其是还可以用于活检及幽门螺杆菌检查。,酸和蛋白酶分泌 壁细胞聚集 黏膜外伤 幽门螺杆菌、NSAIDs 自由基 炎症,黏膜屏障 黏液 黏膜血流 前列腺素(PG),酸分泌过多或相对过多,消化性溃疡的治疗目标,消除病因 解除症状 促进愈合 预防复发及防治并发症,消化性溃疡的治疗,一般治疗 抑酸治疗 抑酸治疗是缓解消化性溃疡病症状、愈合溃疡的最主要措施。PPI是首选药物。 抗幽门螺杆菌治疗 其他药物治疗-胃黏膜保护剂,消

      8、化性溃疡病诊断与治疗规范建议(2008,黄山),胃内酸度降低与溃疡愈合有直接的关系。如果抑制胃酸分泌,使胃内pH值升高3,每天维持1820 h,则可使几乎所有十二指肠溃疡在4周内愈合。 消化性溃疡病治疗通常采用标准剂量的PPI,每日1次,早餐前半小时服药。治疗十二指肠溃疡疗程为4周,胃溃疡为68周,通常内镜下溃疡愈合率均在90以上。 新一代的PPI抑酸作用更强,缓解腹痛等症状更为迅速。 消化性溃疡病诊断与治疗规范建议(2008,黄山),十二指肠球部溃疡,胃溃疡,H. pylori,NSAID,Cancer,Other,92%,70%,5%,1%,2%,25%,3%,2%,幽门螺杆菌依靠毒力因子的作用,在胃黏膜上皮定植,诱发局部炎性反应和免疫反应,损害黏膜的防御修复机制,同时也可通过侵袭因素的增强而致病。,定植因子 尿素酶、鞭毛与螺旋形、黏附与粘附素 致病因子 尿素酶、空泡毒素、细胞毒素相关蛋白 、热休克蛋白、脂多糖,H. Pylori 根除适应症,消化性溃疡 早期胃癌术后 胃MALT淋巴瘤 慢性胃炎伴胃黏膜萎缩,糜烂,第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告(2007),根除幽门螺杆菌

      9、的一线方案,1.PPI/ RBC(标准剂量) + A(1. 0 g) + C(0. 5 g) 2.PPI/ RBC(标准剂量) + M(0. 4 g) + C(0. 5 g) 3.PPI(标准剂量) + B(标准剂量)+A(1. 0 g) + C(0. 5 g) 4.PPI(标准剂量) + B(标准剂量)+M(0. 4 g) + C(0. 5 g) PPI :质子泵抑制剂,包括埃索美拉唑20 mg、雷贝拉唑10 mg、兰索拉唑30 mg 奥美拉唑20 mg,泮托拉唑40mg RBC: 枸橼酸铋雷尼替丁350 mg ; B :铋剂,包括枸椽酸铋钾220mg或240mg、果胶铋240mg A :阿莫西林;C:克拉霉素;M:甲硝唑;,第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告(2007),PPI三联7d疗法仍为首选(PPI+两种抗生素) 各方案均为1日2次。疗程7 d或10 d 服药方法:PPI早晚餐前服用。抗生素餐后服用。,根除幽门螺杆菌的补救治疗,PPl(标准剂量)+B(标准剂量)+M(04 tid)+T(075 bid)T(O5 tid) PPl(标准剂量)+B(标准剂量)+F(01)+T(O75 bid)T(05 tid) PPl(标准剂量)+B(标准剂量)+F(01)+A(10) PPl(标准剂量)+L(O5 qd)+A(10),第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告(2007),F:呋喃唑酮;T:四环素;L:左氧氟沙星;,四联疗法(PPI+铋剂+两种抗生素)仍为首选 尽量避免重复初次治疗时的抗生素。 各方案均为1日2次(除表中特别标明者)。 疗程7 d或10 d 在治疗过程中必须密切观察药物的不良反应。,病例三,患者,女性,35岁。3个月内反复出现上腹部隐痛、胀痛,疼痛较有规律,一般为饥饿痛,进食后可缓解,偶伴有夜间痛,可放射至右侧后背。自服铝碳酸镁咀嚼片(达喜)治疗,稍有好转。2008年7月28日因感冒服用酚氨咖敏片(克感敏)2片。7月31日晚8点,患者进食咖啡后自觉胃胀气,右上腹部隐痛,伴有反酸、恶心,解柏油样糊状便2次,量不多。8月1日早来我院就诊。起病以来,患者精神睡眠可,无明显体重减轻。患者既往

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