认识乙肝的本质-深入了解干扰素

1、认识乙肝的本质，深入了解干扰素,病毒性肝炎系列科普讲座,单纯的病毒复制并不损伤肝脏,慢性乙肝的本质是由病毒引发的免疫清除给肝细胞带来的损伤,免疫系统,免疫清除不彻底是乙肝治疗的困难所在,母婴传播,免疫耐受期 不识别 不攻击,免疫清除期： 清除与病毒的较力,病毒占上风,复发,清除力占上风,治愈成功,乙肝的自然演变史,针对乙肝的本质， 免疫调控与直接抗病毒兼而有之 干扰素的抗病毒治疗,干扰素的发现源于对病毒的“干扰”,1957年Alick Isaacs 和Jean Lindenmann从流感病毒的鸡胚试验中发现了可以一种干扰流感病毒生长的物质干扰素,图中标记者为Isaacs,干扰素的生物学作用,直接抗病毒作用 免疫调节作用 抗细胞增殖作用 抗肝纤维化作用,干扰素抗病毒治疗的原理,干扰素,免疫细胞,乙肝病毒,肝细胞,干扰素的免疫抗病毒作用,干扰素,乙肝病毒,肝细胞,干扰素的直接抗病毒作用,抗病毒蛋白,免疫系统活化,干扰素的免疫调节作用,干扰素可以病毒标记物（抗原）的表达，从而使其更容易被机体免疫系统所识别1 干扰素还可以直接促进具有杀伤功能的细胞（NKs） 的活化，增强其功能2,Proc N

2、atl Acad Sci 1973;70:27858. J Exp Med 1978;147:131433.,B细胞,抗体 抗-HBs 抗-HBe 抗-HBc,T细胞,免疫杀伤 细胞,免疫杀伤 细胞,免疫杀伤 细胞,干扰素的免疫调控抗病毒作用,免疫细胞,免疫系统活化,干扰素的分类,I型干扰素 IFN- IFN- IFN- II型干扰素 IFN-,S. Pestka, Immunol. Rev. 202 (2004) 8e32.,干扰素的发展演变的第一次飞跃 纯化技术,1960 年 Ion Gresser 从人体血细胞中纯化出干扰素 1975 年 DNA重组技术出现 1975年 罗氏研发部委派Stan Stein等与科学家Pestka共同进行人类白细胞干扰素（现已知为干扰素）的纯化 1978 年 Pestka干扰素 cDNA克隆成功并发表于Science杂志 1990年 Pestka等与Genentech合作利用单克隆技术纯化干扰素及干扰素 注： Genentech为罗氏致力于生物工程技术的子公司,The History of Interferon: An Interview with

3、Sid Pestka isicr newsletter,干扰素发展过程中的第二次飞跃 聚乙二醇化（PEG） 突破普通干扰素的局限,普通干扰素的局限性,血清浓度波动大 过高峰浓度导致可能较重的不良反应，过低的谷浓度导致病毒重新复制和反跳 全身分布广泛 肾脏清除率高 血清半衰期短（2 至 5 小时） 易被免疫系统识别 临床疗效不理想,ROFERON -A. PDR . 56th ed. 2002. INTRON A. PDR . 56th ed. 2002. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288.,聚乙二醇化：提高药物的临床有效性,增加药物的溶解度 增加药物的酶水解稳定性 减弱蛋白质药物的免疫原性、抗原性 减少血药浓度的波动，降低不良反应 改变药物的分布，降低肾脏清除率，延长药物半衰期，减少用药频率,聚乙二醇化使稳定的血药浓度成为可能,时间,血清水平,大剂量 普通干扰素 ,1 周,常规剂量普通干扰素 ,聚乙二醇干扰素,Glue P et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:556-567,干扰素抗病毒临床应用

4、的发展,1988年 FDA批准罗扰素（ 由罗氏生产的IFN-）用于尖锐湿疣的治疗 1991年 FDA批准干扰素用于治疗非甲非乙型肝炎（现已知为丙型肝炎） 1992年 干扰素成为第一个被 FDA批准用于乙型肝炎治疗的药物 2002年 FDA批准聚乙二醇干扰素 -2a用于丙肝的治疗 2005年 FDA批准聚乙二醇干扰素 -2a用于乙肝的治疗,www.fda.gov,干扰素都有哪些选择？,普通干扰素,第一代长效干扰素 （聚乙二醇干扰素-2b） 商品名：佩乐能,第二代长效干扰素 （聚乙二醇干扰素-2a） 商品名：派罗欣,长效干扰素是病毒性肝炎治疗的趋势,普通干扰素治疗慢性乙肝的特点,优势 两种作用机理 确定的治疗时间 对疾病转归和无并发症生存的积极影响 不足 较低的持续应答率12%左右 一周3次皮下给药 副作用较大 不能用于失代偿性肝硬化,聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝的特点,0,5,10,15,20,25,30,应答率* (%),4.5 MIU IFN -2a,180 g 聚乙二醇干扰素-2a (派罗欣),12%,28%,n = 51,n = 46,应答的概念为： e抗原血清学转换,Cooksl

5、ey WGE, et al. Journal of Hepatitis 2003.,与普通干扰素相比，聚乙二醇干扰素可明显提高临床治疗的效果。,聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝的特点,较核苷类似物更高的应答率，更低的复发率,部分患者停药后复发,部分患者停药后出现效果,PEG分子大小不同：在一定范围内，PEG分子越大，干扰素体内活性越高 PEG分子形状:分枝状分子较线形PEG分子更稳定 PEG分子结合健：酰胺键较氨基甲酸乙酯键更稳定,第一代PEG干扰素 : 小分子线性PEG干扰素（12KD）,第二代PEG干扰素: 大分子支链 PEG干扰素（40KD）,两种聚乙二醇分子的差异,聚乙二醇化:体内、体内生物活性的平衡,当PEG分子量增加 体外药物活性 体内药物活性增加,体外药物活性 不能代表体内 药物生物活性,Bailon P, et al. Bioconjug Chem 2001;12:195202.,聚乙二醇（PEG ）分子量增加 (kDa),体内细胞增殖 (x 103/mm3),细胞培养分析（相当于天然分子的%）,16,20,18,14,12,10,8,6,4,2,0,20,40,60,80,

6、体内生物活性,体外生物活性,根据体重确定剂量,聚乙二醇化干扰素-2a 2,固定剂量,为冻干制剂 每次注射前需要溶解,为稳定的水溶液PFS 可供直接注射,两种聚乙二醇干扰素的差异,1. PEG-Intron. PDR . 56th ed. 2002. 2. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288.,聚乙二醇化干扰素-2b 1,两种聚乙二醇干扰素的药代动力学差异,PegIntron Product Information,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,基因型 (1型或非1型),病毒载量,年龄,ALT水平,组织学变化,人种,体重,利巴韦林剂量,美国和非美国人,性别,体重对大分子聚乙二醇干扰素的 疗效影响很小,Wald Chi-Square,Roche data on file.,体重对大分子聚乙二醇干扰素的 疗效无影响, 60kg,60-80kg, 80kg,0,10,20,30,40,SVR (%),42.86%,40%,50,n=50,n=7,n=49,42.86%,3组均为PEG-IFN -2a（4

7、0KD）（派罗欣） 治疗组，Fishers 精确检验P=0.9514,派罗欣 丙肝中国注册临床试验,基于丙肝的临床研究,体重可影响小分子聚乙二醇干扰素的疗效,Schering Corporation, data on file Manns et al., Lancet 2001,57%,48%,41%,SVR%,65 kg,65-85kg,85 kg,50%,40%,30%,20%,10%,0%,60%,基于丙肝的临床研究,干扰素的未来,干扰素适应症的扩展，肝炎、肿瘤治疗之外，其他领域的应用 新型干扰素的开发和应用，如干扰素,正确面对干扰素的不良反应,正确处理干扰素的副作用？,流感样症状：发热、乏力、头痛、肌肉关节疼痛 胃肠道症状：厌食、恶心呕吐、轻微腹痛或腹泻 白细胞和/或血小板减少 甲状腺功能亢进或甲状腺功能减低 其他症状：头晕、脱发、注意力下降、失眠和情绪低落等,所有干扰素的不良反应均为可逆， 停药后均可缓解,干扰素治疗常见的不良反应（1）,流感样症状：头痛、发热、乏力 治疗后2天开始出现 白细胞（WBC）降低和/或血小板（PLT）减少 治疗后1-2周开始下降 4-6周之后逐渐稳

8、定 停药后4周左右恢复,出现任何不良反应请及时通知您的医生，切莫擅作主张,干扰素治疗常见的不良反应（2）,精神异常治疗后24周内出现 睡眠改变、精力差、疲劳、对日常活动和交际失去兴趣 抑郁、无助、无望、易怒、易哭、自杀倾向 想退出，停止治疗 内分泌异常 甲状腺功能异常（发生率15） 血糖异常 自身免疫性疾病（甲状腺炎）,干扰素治疗常见的不良反应（3）,食欲不振、体重下降 腹泻 脱发（轻度，停药后可逆） 注射部位反应：治疗后2天开始出现 皮疹：潜伏期420天 呼吸系统（呼吸困难、咳嗽、肺炎） 血管炎 视觉障碍（视网膜病变）,中性粒细胞减少,不调整干扰素的剂量但同时使用升高白细胞的药物，如粒系集落刺激因子（G-CSF） 调整干扰素的剂量，白细胞降低到一定程度则可能需要停药，比如派罗欣的药物调整原则可以为：,中性粒细胞 调整剂量为 1000/ L时, 从90 mg开始,任何治疗方案的调整必须在医生的严密监测和指导下进行,血小板减少,可以使用粒巨系集落刺激因子同时提高粒细胞和血小板的水平 必要时调整干扰素的剂量 严重血小板减少的病人可以输注血小板悬液,PLT 调整剂量为 75,000/ul 时

9、, 从90 mg开始,干扰素的剂量调整原则，以派罗欣为例,任何治疗方案的调整必须在医生的严密监测和指导下进行,注射部位反应,在注射前应用冰块冷敷注射部位直至麻木 对局部应用酒精擦干 在室温下注射，注射器与皮肤呈45度至90度 更换注射部位,ALT升高和黄疸,肝功能进行性升高，尤其升高到10倍以上，建议干扰素减量 出现黄疸，胆红素大于正常值2倍，需要停用干扰素 给予降酶退黄处理,抑郁症的处理,有条件者在治疗前常规进行抑郁症表格调查 必要时可能需要应用抗抑郁药物，请神经科医生会诊,抑郁症是一种严重的不良反应，只要出现抑郁征兆必须及时通知您的医生,咳嗽的处理,监测肺浸润或者肺功能损害的体征 评估血红蛋白 除外其他原因（比如变态反应、支气管感染） 建议病人: 增加每日饮水量，应用加湿器，应用止咳药片或者非镇静止咳药 避免环境刺激,甲状腺功能变化的处理,干扰素治疗可能与甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进相关。约有1%6%的患者出现甲状腺功能异常 如果出现，需要请内分泌科医生会诊，指导甲状腺药物的使用，如果药物控制较好，可以继续干扰素治疗,视网膜病变的处理,在接受干扰素治疗的患者中，可能会出现结膜下出血、视网膜出血和脱脂棉斑 开始治疗前，尤其是高血压和糖尿病患者，应当接受仔细的眼底镜检查 治疗期间接受眼科检查。如果视网膜病变在治疗期间出现加重，应当停用干扰素。对增生性视网膜病变的患者应当在眼科医师的监督下慎重处理,干扰素治乙肝定期随访很重要,乙肝治疗过程中病情多变，定期随访不仅是保障患者安全的需要，也是随时调整治疗方案使疗效最大化的需要 监测病情变化（如肝功能）和对治疗的反应（如e抗原血清学转换） 正确处理干扰素治疗中出现的不良反应 不能因为担心药物的不良反应而延误最佳治疗时机 也不能因为药物的不良反应而擅自停药,干扰素治疗期间需进行的监测指标,肝功能（转氨酶） 碱

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