药物不良反应药源性疾病

1、药物不良反应与药源性疾病,药品不良反应信息通报（第33期） 警惕罗格列酮的心血管系统不良反应 (2010-10-16),截至2010年9月，在世界卫生组织药品不良反应数据库中共检索到罗格列酮单方制剂病例报告20523例，不良反应/事件表现50417例次。其中以心血管系统损害最为多见，占不良反应/事件总例次的27%，其他依次为全身性损害（18%）、代谢和营养障碍（10%）、消化系统损害（8%）、呼吸系统损害（6%）等。 罗格列酮心血管系统损害主要表现为心肌梗塞，占该系统总例次的29.1%，其次为心力衰竭（23.6%）和心脏病（11.0%）。其中，提示为缺血性心血管疾病的（心梗、心肌缺血、心绞痛、冠脉病）共计5532例次，占心血管系统损害的40.5%。,SFDA建议,对于正在使用罗格列酮及其复方制剂的患者，医生应告知其可能存在的风险，尤其是心血管疾病的风险（如缺血性心血管疾病、心衰等），并重新评估患者是否存在发生心血管疾病的风险，在权衡用药利弊后，继续用药。 有心衰病史的患者或心衰的高危人群、有心脏病病史尤其是缺血性心脏病的患者、患有骨质疏松症或发生过非外伤性骨折病的患者以及存在严重血脂紊

2、乱的患者，应停止使用罗格列酮及其复方制剂，并考虑在控制血糖的情况下调整用药方案。 对于新的或65岁以上的糖尿病患者，医生应首先考虑罗格列酮以外的降糖药物，对于其他降糖药不能达到血糖控制目标且没有上述危险因素的患者，才可以考虑为其处方罗格列酮及其复方制剂。 目前正在使用罗格列酮及其复方制剂，且存在心血管疾病、骨质疏松症、严重血脂紊乱的患者，应及时咨询医生的意见。 药品生产企业应进一步完善产品说明书的风险提示信息，并将这些信息有效地传递给医务人员和患者。同时加强不良反应监测工作，采取有效的风险管理措施最大限度地减少不良反应的发生。,警惕头孢曲松钠的严重过敏反应、头孢曲松钠临床使用中应注意的问题,截至2007年6月30日，国家药品不良反应监测中心（以下简称国家中心）病例报告数据库中共有不良反应/事件报告80余万份，抗感染药不良反应/事件报告约占50，其中有关头孢曲松钠的病例报告为26000余份，占整体报告数量的比例接近3，其中严重病例报告1173例（含死亡病例80例）。,主要不良反应,全身性损害，占严重不良事件的59，表现为高热、双硫仑样反应、过敏样反应，过敏性休克等。其中过敏性休克415例

3、（死亡30例），占严重病例报告总数的35。值得注意的是，有10例严重过敏反应是在皮试过程中发生的。 呼吸系统损害，占严重不良事件的30，表现为呼吸困难、喉水肿、哮喘发作、急性肺水肿、呼吸衰竭等。 皮肤及其附件损害，占严重不良事件的5，表现为发疹型药疹、剥脱性皮炎、多形性红斑、大疱性表皮坏死松懈型药疹等。 心血管系统损害，占严重不良事件的2，表现为心律失常、心力衰竭、心跳骤停等。 其他还包括血液系统损害（表现为血小板减少、溶血性贫血、全血细胞减少、凝血障碍等）、中枢及外周神经系统损害（表现为抽搐、意识障碍、昏迷等）、泌尿系统损害（表现为血尿、肾功能异常、肾功能衰竭等）、胃肠系统损害（表现为呕吐、腹痛、腹泻、大便潜血等）等，占严重不良事件的4。,SFDA建议,临床医务人员严格掌握头孢曲松钠适应症，用药前询问过敏史，有过敏体质者慎用，有青霉素严重过敏史者避免使用，有头孢菌素类抗生素过敏史者禁用，并在临床用药过程中加强监护。 使用本品时停用一切含钙制剂，尤其是不能将头孢曲松钠溶于复方氯化钠、复方乳酸钠、葡萄糖酸钙等含钙溶液中，也不能在短时间内（48小时内）使用含钙的药物。同时注意应在药品配制后

4、立刻使用。 头孢曲松钠相关生产、经营企业应主动、严密地收集该品种不良反应/事件的病例，同时加强生产、流通、贮存等环节药品质量的监控、保障，并开展生产工艺研究，提高产品质量，以保证患者用药安全。,3、药物不良反应监察,要合理、安全、有效地用药，首先必须对药物可能发生的不良反应(adverse drug reactions，ADRs)谱有明确的认识。 由于新药临床前各种因素的制约，对其ADRs谱的认识非常局限，必须通过药物的上市后监察，完成对一个新药的全面评价,药物不良反应监察历史发展：,20世纪60年代 西方国家发生沙利度胺事件 澳大利亚、意大利、英国、美国等西方国家率先建立了医药人员自愿报告药物不良反应制度。 全球形成药物不良反应监察的国际网络，该中心不仅收集各成员国的ADRs报告，还定期通报药物安全信息。,我国自1989年成立卫生部药品不良反应监察中心，试点进行药物不良反应监察，取得了丰富的经验 1997年10月正式加入该组织，承担起药物安全性监察的国际义务,国内近期药害事件,2006年 SFDA接报鱼腥草注射液ADR5488例，严重ADR258例、死亡44例, 1-6月致死病例25

5、例，暂停鱼腥草注射液7个注射剂品种的使用和审批。 2007年 欣氟事件 10省 99例严重ADR,死亡10例 2007年 广东百易违规生产人血丙种球蛋白事件，患者出现丙肝抗体阳性。吊销许可 证和全部文号 2007年 白血病患儿，在鞘内注射甲氨喋呤后陆续出现下肢疼痛、无力、进而行走困难等问题，与制剂内混入长春新碱有关，吊销许可证和全部文号 2007年 胸腺肽注射液、头孢曲松钠事件 2008年 江西博雅注射用人免疫球蛋白6人死亡,药品安全性问题引发关注,近年来全球主要药源性事件回放,1998年 西沙必例(普瑞博思)事件 2000年 苯丙醇胺(PPA)事件 2001年 西伐他汀(拜斯亭)事件 2001年 马兜铃酸(关木通)事件 2004年 罗非昔布(万络)事件 赔偿48.5亿美金 2005年 米非司酮事件 2005年 雌激素(口服避孕药)事件 2005年 奥司他韦(达菲)事件,近年来全球主要药源性事件回放 2006年 加替沙星（天坤）事件 2007年 培高利特（协里行）撤市事件 2007年 替加色罗（泽马克）撤市事件 2007年 美国14种小儿感冒止咳药安全性问题 2007年 头孢曲松安全性

6、问题 2007年 硫酸普洛宁（凯希）事件 2007年 抑肽酶可增加患者的死亡风险 2007年 骁悉可能增加流产和先天性畸形，引起白质脑病 2008年 输美肝素中查出“多硫酸软骨”素,药品安全性问题引发关注,药物不良反应,是药物在正常用法和用量时由药物引起的有害和不期望产生的反应 不包括药物过量、药物滥用和治疗错误,药源性疾病,由药物引起的人体功能或结构的损害，并有临床过程的疾病 是药物不良反应的结果,背景:药品不良反应原因,FDA :医药产品安全信息有限,系多种因素所致 如:临床试验中受试者样本量小,罕见不良反应发生率:1:100,000,临床试验不可能发现,ADR的特点,-普遍性 -滞后性 -长期性 -可塑性 -可控性,FDA:批准至因安全原因撤市的平均时间,FDA首次批准后撤市药品百分比,制药企业更有效关注药品研发过程中 出现的安全性问题,ADR的分 类,根据不良反应与药物剂量有无关系分类 根据不良反应的性质分类 世界卫生组织关于不良反应的分类,1. 传统分类（ABC法）,主要依据：不良反应与药物剂量有无关系,A型反应（量变型异常) 与药物的剂量有直接关系，并随剂量的增加而加重 一

7、般可以预测，发生率高，死亡率低 B型反应（质变型异常)： 与药物剂量无关，发生率较低，但死亡率高，难以预测，用一般的毒理学筛选难以发现,A型与B型药物不良反应的特点,2.根据不良反应的性质分类,副作用(side effect) 毒性作用(toxic effect) 后遗效应(residual effect) 依赖性(dependence) 特异质反应(idiosyncratic reaction) 变态反应(allergic reaction) 致癌作用(carcinogenesis) 致畸作用(teratogenesis) 致突变作用(mutagenesis),1.副反应（side reaction） 药物在治疗剂量时与治疗目的无关的药理学作用所引起的反应 2.毒性反应（toxic reaction） 药物剂量过大或用药时间过长对机体产生的有害作用 急性中毒acute toxicity: 剂量过大引起 慢性中毒chronic toxicity: 长期应用引起,3.后遗效应（residual effect） 停药后仍残留在体内的低于最低有效治疗浓度的药物所引起的药物效应 4.特异质反应

8、（idiosyncratic reaction）/特异反应性（idiosyncrasy） 药物引起的一类遗传学性异常反应，发生在有遗传性药物代谢或反应变异的个体,5.变态反应（allergic reaction）/过敏反应（hypersensitive reaction） 机体因事先致敏而对某药或结构与之相似的药物发生的一种不良反应 6.停药反应/撤药反应（withdrawl reaction） 突然停药后原有疾病加剧,7.特殊毒性(special toxicity) 致畸（teratogenesis） 致癌（carcinogenesis） 致突变作用（mutagenesis） 是药物引起的三种特殊毒性，均为药物和遗传物质或遗传物质在细胞的表达所发生的相互作用的结果,3.世界卫生组织关于不良反应的分类,副反应(side effect) 不良事件 不良反应(adverse reaction) 意外不良反应(unexpected adverse reaction) 信号(signal),药物不良事件(adverse drug event, ADE) 药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，

9、该事件并非一定与该药有因果关系 如“欣弗事件”,意外不良反应(unanticipated adverse reaction) 为药物的一种不良反应，其性质和严重程度与药品说明书或上市批文不一致，或根据药物的特性无法预料的不良反应。,药物不良反应和药源性疾病的病因学基础,病人反应先天性异常 获得性异常 药物因素 药物相互作用 间接反应,病人反应先天性异常,变态反应 型 、型、型、型和自身免疫反应 遗传因素决定的不良反应 药动学异常 、药效学异常 、特异反应性 先天性敏感性增高引起的其他反应 年龄 、妊娠,获得性异常,肝脏疾患 肾脏疾患 药物受体异常,药物因素,由于剂量过大、生物利用度改变、不恰当的给药途径等引起的不良反应 停药反应 立体异构药物和不良反应,间接反应,胎儿畸形 反应停引起海豹儿 第二代效应 己烯雌酚引起少女阴道癌 对其他第三者的作用 抗组胺药引起交通事故,发生A型药物不良反应的有关因素,药物动力学因素 药效学因素 患者的个体差异 药物因素,药动学因素吸收（absorption）,吸收指药物未经化学变化而进入血流的过程。 大多数药物口服后在小肠被吸收。非脂溶性药物在小肠吸收不完全，个体差异大，如用药不当可引起A型不良反应。,胍乙啶的剂量范围是10 mg-100 mg/d，但吸收率可从3%27%不等，较高的剂量给予吸收率较高的患者即可造成A型不良反应,药动学因素分布（distribution）,药物进入血液即通过各种生理屏障向不同部位转运。 器官血流量心衰时lidocaine的消除速率下降 与血浆蛋白结合低蛋白血症时phenytoin sodium的游离浓度增加 与组织成分的结合tetracyline与钙新生骨的螯合，chloroquine与黑色素的结合,药动学因素代谢 （metabolism）,氧化反应的速率主要取决于基因遗传，因此个体差异大 酶可被诱导和抑制 乙酰化是磺胺类、异烟肼、普鲁卡因胺和肼苯哒嗪等许多药物的主要代谢途径。乙酰化有快代谢型(extensive metabolism,EM)和慢代谢型(poor metabolism,PM)两种，主要由遗传因子控制,药动学因素排泄 （excretion）,

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