抗生素相关性艰难梭菌伪膜性肠炎

1、艰难梭菌相关性伪膜性肠炎治疗方法探讨,艰难梭菌 伪膜性肠炎,V S,为厌氧菌，是一种革兰阳性芽胞 杆菌，可存活于水、土壤、蔬菜、狗、猫体内及医院环境中，其芽胞在医院环境及医务人员手上至少可存活6个月。艰难梭菌也是人类肠道正常菌群。,绝大多数,于1983年由Finny首先描述是一种主要发生于结肠也可累及小肠粘膜的急性渗出性、坏死性炎症，因可在坏死粘膜上形成伪膜而得名。,艰难梭菌感染（CDI）感染临床上可表现为无症状携带或轻度腹泻，典型的可表现为伪膜性肠炎，严重的甚至可危及生命，已成为保健相关感染性腹泻中最常见的致病菌，并且艰难梭菌的感染已经逐渐取代耐甲氧西林金黄色葡萄球菌在医疗保健相关性感染的首要地位，近年流行病学研究显示，一种高毒力艰难梭菌菌株NAP1/BI/027，导致北美及欧洲各国爆发流行CDI。加强预防、控制和治疗CDI成为了公共医疗卫生面临的重要问题。 参考文献：,为什么关注CDI？,已经确定的CDI风险因素有：年龄大于65岁；近期（小于4周）住院或者在长期医疗系统停留； 近期（小于4周）有抗生素使用史，尤其是广谱或者多重抗生素使用史；免疫抵制；先前曾经发生CDI；影响胃肠道微

2、生态稳定的医疗行为。 此外，还包括近年来发现的一些危险因素：（1）有伴随疾病，如IBD、活动性关节炎等；（2）严重基础疾病，如各脏器衰竭等；（3）长期使用抗肿瘤药物；（4）长期使用抑酸药，尤其是质子泵抵制剂；（5）近期内有胃肠道手术史；（6）近期使用饲管喂养或给药；（7）长期通便灌肠、使用促胃肠蠕动及粪便软化药等；（8）住院时间大于4周；（9）症状发生前8周内曾门诊看病或小手术；（10）8周内有到外地旅游者；（11）和近期住过院患者有接触。早期发现和鉴别这些高危险因素，有利于早期治疗方案的优化及改善预后。,抗生素相关性伪膜性肠炎的发展发生,大量应用抗生素,正常肠道菌群失调,难辨梭状芽孢杆菌繁殖,产生毒素,肠粘膜坏死,急性纤维素渗出性炎症,形成伪膜样改变,一.几乎所有抗生素均可致本病。以阿莫西林、林可霉素、克林霉素、三代头孢最为常见,抗生素致病特点,二.联合用药比单一用药致病率更高,三.抗生素抑制了肠道正常菌群，使艰难梭菌得以迅速繁殖并产生毒素而致病,四.患PMC患者多有基础疾病，常见的是手术后，特别是胃肠道癌肿手术后，以及其他严重疾病如肠梗阻、恶性肿瘤、尿毒症、糖尿病、心力衰竭、败血症

3、、接受他克莫司（一种新型免疫抑制剂）治疗的肾移植患者等患者,参考文献： 梁春杰，杨雪英，黄大鸣，等.抗生素相关性腹泻临床研究（J）.中华医院感染学杂志，2004,14（11）：1279-1282.,难辨梭状芽孢杆菌毒素分类,也称为肠毒素，能引起肠粘膜分泌增多甚至出血,为细胞毒素，可以刺激单核细胞释放炎性因子。直接破坏肠壁细胞，引起炎性反应，进而使肠粘膜细胞变性、凋亡、坏死、和脱落,具体功能不是很 了解,为一种腺苷二磷酸核糖转移酶，它的毒力比其他毒素都强，与艰难梭菌相关性腹泻发病密切相关,致病机理,毒素A 毒素B 毒素A能诱导结肠产生最初损伤，即损坏绒毛顶端和刷状缘膜，最后导致整个粘膜的腐蚀。 毒素B并没有明显的肠毒素活动。毒素A将肠上皮细胞破坏后，毒素B才可以进入组织。因此，毒素B被认为是在肠壁破坏后发挥作用的，即在致病过程中，毒素A作为首要的毒力因子，而毒素B则为一附属的毒力因子。但在致病过程中起主要作用的毒力因子是毒素B。,协同,参考文献： 李先平.李文革.王晶，等.中美艰难梭菌A-B-株毒力编码区域转录及B毒素表达的研究（J）.中国感染控制杂志，2011.13（2）：6570.,

4、二元毒素： 近年的研究还发现CDT可以诱发宿主细胞表面微管凸起的形成，有利于艰难梭菌粘附、定植在表皮细胞。但并非所有的艰难梭菌都产生CDT，目前研究较多的产生CDT的艰难梭菌是在欧美暴发流行的027和078型高毒力致病菌。 非毒素毒力因子： 非毒素的毒力因子在艰难梭菌的致病中也发挥着重要作用。目前其研究涉及与艰难梭菌黏附、定植、免疫逃避、孢子产生有关的一些毒力因子。非毒素性毒力因子的研究对认清艰难梭菌的致病机制及相关疫苗的研究有着重要的潜在价值。,伪膜性肠炎诊断要点： 在使用抗生素期间或停用抗生素后短期内，突然出现无红细胞的粘液腹泻或腹部手术后病情反而恶化，并出现腹泻时，应想到本病。通过乙状结肠肠镜检查，见到伪膜及粪中细胞毒素测定阳性可迅速获得诊断。,伪膜性肠炎的治疗,临床诊断PMC后立即停用引发CD感染的抗生素，根据药敏试验，改用对原发病原因致病菌敏感的抗生素，较轻者停用抗生素后肠道微循环可逐渐恢复，严重者需药物治疗。 治疗要点 1.支持治疗：补液、补充电解质、调节酸碱平衡、输血、补充白蛋白等。 2.胃肠内营养:胃肠内营养支持可维持内脏血流的稳定及胃肠道粘膜的完整，应首先纠正已存在的

5、水、电解质和酸碱平衡失调，使血液动力学和内环境稳定，在此基础上逐步补充营养物质，以减轻腹胀、腹痛、腹泻等反应。,3.微生态制剂:应用微生态制剂直接或间接补充生理菌，纠正菌群失调。目前应用的微生态制剂有活菌、死菌及其代谢产物。 但是有文献表示，其疗效和安全性仍需要进一步的研究证实。因为有发生血流感染的潜在危险，特别是对于器官移植、癌症、年老体弱者。,4.抗生素治疗,为什么万古霉素优于甲硝唑？,上个世纪80年代和90年代的两个随机对照试验显示，甲硝唑和万古霉素在治疗CDI疗效上无显著差异，因而得以广泛应用。但在1995年，美国CDC认为万古霉素广泛用于CDI初始治疗可以选择出耐万古霉素肠球菌，建议减少其应用，至那之后，甲硝唑一直作为一线用药被推荐，口服万古霉素用于甲硝唑无效或禁忌或不能耐受的患者。,药动学方面的差异,万古霉素吸收较差,口服后粪便浓度的剂量(125毫克每天4次)达到非常高的水平:64 - 760g / g 2天和152 - 880天g / g 4天。加倍剂量(250毫克每天4次)可能会导致更高的粪便浓度在2天。在持续的治疗时间，万古霉素的粪便浓度水平被维持。鉴于其吸收差,口服

6、给予万古霉素免除了其全身毒性。,万古霉素注射剂型口服 使用方法：所需剂量用30ml饮用水稀释后，由病人饮用。,But， 已经发现对万古霉素敏感性降低及 对甲硝唑耐药的菌株。,甲硝唑耐药株,通常临床分离的甲硝唑耐药株经冻融后，耐药表型就丧失了，直到2013年Lynch等成功培育出了对甲硝唑稳定耐药的菌株CD26A54-R，并发现耐药原因为表型和基因的突变。 参考文献：,对万古霉素敏感性降低菌株,目前除了1991年波兰用药敏纸片扩散法发现艰难梭菌对万古霉素耐药外，尚未有其他耐药的报道。不过中国上海相继在2009年（2株、最低抑菌浓度为4mg/L）、2010年（2株最低抑菌浓度为4mg/L）、2011年（2株、最低抑菌浓度为4mg/L）及2013年（4株、最低抑菌浓度为8mg/L）发现了对万古霉素敏感性降低的菌株。就艰难梭菌而言，目前还没有关于对万古霉素耐药机制的报道。 参考文献：,复发？,虽然多数复发病例再用甲硝唑或万古霉素仍然有效。但不建议将甲硝唑用于超过第1次复发的艰难梭菌感染治疗或长期慢性感染的治疗，因为有潜在的累积性神经毒性。 此外，对药物治疗反应不佳的多次反复的严重病例可考虑外科

7、手术治疗。但当血清乳酸水平升高至5mmol/L以及外周血白细胞计数增加至50*109/L与围手术期病死率的明显上升相关。如果需要外科治疗，可以用保留直肠的方式实施全结肠切除术。,新药？ 非达霉素,由Optimer公司研发的非达霉素于2011年5月27日获FDA批准。 非达霉素是一种大环内酯类抗生素，其作用机理新颖，主要是通过抑制细菌的RNA聚合酶而产生迅速的抗难治梭状芽孢杆菌感染（CDI）作用。其治疗CDI优于现有药物。非达霉素的安全性和有效性经2项大型多中心、随机、双盲、活性药物对照临床试验验证。,其他手段？,移植健康人粪便中的肠道菌群是目前最理想的治疗方法 方法：医生借由内视镜、鼻管，或服用胶囊的方式，把捐赠者的粪菌导入患者肠道，消灭艰难梭菌。 要求：不过前提是，捐赠者必须身体健康。OpenBiome共同创办人、麻省理工学院微生物学博士史密斯开玩笑说：“要成为捐赠者，比进入麻省理工学院还难。”过去2年约有1000人到他的网站表达捐赠意愿，只有约4%的人通过大规模体检和粪便测试。,缺陷：虽然在不少案例中，这种治疗手段都显示出了良好的效果，但它的安全性和有效性还没有在对照试验中得到充分验证。如果处理不当，这种移植可能会导致新的感染，此外某些关于粪菌移植的广告也存在夸大宣传。目前，FDA对粪菌移植的态度实际上是“睁一只眼闭一只眼”：允许医生在常规治疗无效的艰难梭菌感染患者身上自由执行移植，而明确的管理规范至今尚未出台。,规定：美国肠胃病学会对接受粪便移植的病人有以下规定 1、至少患过3次轻度或中度艰难梭菌感染，且接受过68周的抗生素治疗均无效果； 2、患过至少两次重度艰难梭菌感染，并需要入院治疗； 3、患上重度艰难梭菌感染，接受两天的抗生素治疗均无效果。,小结,近年来CDI已经成为全球性的感染问题，尤其是高毒力致病株027及078的相继出现，曾导致多次CDI爆发流行。故目前，我们迫切需要解决以下问题：（1）如何有效预防CDI （2）快速缓解CDI症状的治疗方法 （3）有效治疗严重的CDI并降低病死率 （4）如何降低CDI复发。新方法、新手段都值得我们探索。,

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