药理学课件41-大环内酯类、林可霉素类及万古霉素类

1、第四十一章 大环内酯类、林可霉素类 及万古霉素类 (Chapter 41 Macrolides, Lincomycins and Vancomycins),（四川大学华西医学中心 周黎明）,Key concept (重点）,Macrolide antibiotics contain a multi-membered lactone ring, i.e., a 14-membered ring for erythromycin and clarithromycin, a 15-membered ring for azithromycin, and a 16-membered ring for rokitamycin and mickamycin 大环内酯类抗生素含有一个多元的内酯环，如：红霉素和克拉霉素具有14元环，阿奇霉素具有15元环，罗他霉素和米欧卡霉素具有16元环。,Key concept (重点）,It has been demonstrated that macrolides are bacteriostatic drugs which inhibit protein synt

2、hesis by binding reversibly to 50S ribosomal subunits of sensitive microorganisms. 大环内酯类抗生素是抑菌药，通过与敏感菌的50S亚基可逆性结合抑制蛋白质的合成而起到抑菌的作用。,Key concept (重点）,Lincomycin and clindamycin are congeners of each other. Although both of them and erythromycin are not structurally related, they all act at sites close proximity, that is, lincomycin and clindamycin also bind to the 50S subunits of the bacterial ribosome and suppress protein synthesis. 林可霉素和克林霉素是同类药物。虽然这两药与红霉素的化学结构不相似，但都作用于同一结合部位，即林可霉素和克林霉素也与细菌的核糖体5

3、0S亚基结合而抑制蛋白质的合成。,Key concept (重点）,Vancomycin is active against gram-positive bacteria, especially against methicillin-resistant staphylococcus aureus (MRSA) and methicillin-resistant staphylococcus epidermidis (MRSE). 万古霉素主要抗革兰阳性菌，尤其是抗耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐甲氧西林的表皮葡萄球菌（MRSE）,本章主要内容,大环内酯类 红霉素 阿齐霉素 克拉霉素 林可霉素 万古霉素,第一节 大环内酯类,一大环内酯类共性,化学结构和抗菌作用机制相似 临床适应证和不良反应相似 耐药机制相似,常用的大环内酯类抗生素,天然大环内酯类 半合成大环内酯类,天然大环内酯类,14元环大环内酯类：红霉素（erythromycin） 16元环大环内酯类：螺旋霉素（spiramycin）、乙酰螺旋霉素（acetylspiramycin）、麦迪霉素（Medemycin）,半合成

4、大环内酯类,14元环大环内酯类： 克拉霉素（clarithromycin）、罗红霉素 （roxithromycin）、地红霉素（dirithromycin） 15元环大环内酯类：阿奇霉素（azithromycin） 16元环大环内酯类：罗他霉素（rokitamycin）、米欧卡霉素（miokamycin）交沙霉素（josamycin）,大环内酯类抗菌谱,对革兰阳性菌、部份革兰阴性菌和厌氧菌有强大的抗菌活性 对产-内酰胺酶的葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有一定的抗菌活性 对衣原体、支原体、非典型分枝杆菌也有良好的抗菌作用 通常为抑菌药，高浓度时为杀菌药,大环内酯类抗菌机制,能不同程度地抑制细菌的蛋白质合成 能与细菌核糖体50S亚基的23S核糖体的特殊靶位的蛋白质结合，选择性抑制细菌蛋白质的合成 由于细菌与哺乳动物体内的核糖体不同，因而不会对哺乳动物细胞造成损害,Fig. 41-2.Mechanism of action of macrolide antibiotics,大环内酯类耐药机制,1.靶位改变 这是细菌对大环内酯类耐药的主要机制。位于质粒和染色体上的甲基化酶结构基因，可介导

5、合成甲基化酶，使细菌核糖体50S亚基的23SrRNA上的一个腺嘌呤残基甲基化，使大环内酯类不能与50S核糖体亚基的作用位点结合而呈现耐药性,大环内酯类耐药机制,2.产生灭活酶 质粒介导的红霉素酯酶 大环内酯2-磷酸转移酶 3.主动外排机制增强 耐药基因编码了具有能量依赖性主动外排功能的蛋白质，将大环内酯类外排，使细胞内的药物浓度降低从而引起耐药,药物的相互作用,竞争性抑制卡马西平代谢，卡马西平可通过诱导肝微粒体酶降低大环内酯类的作用 可抑制茶碱在体内的代谢，与茶碱合用时，使茶碱的血药浓度异常升高， 应监测茶碱的血药浓度,药物的相互作用,口服红霉素每日0.5g，可促进环孢菌素的吸收并干扰其代谢，可使环孢菌素的血浓度升高310倍 红霉素与抗凝血药华法林联合应用可延长凝血时间 可清除肠道中消除地高辛的菌群，因而导致地高辛肠肝循环，体内保留时间延长。 与H1受体阻断药阿司咪唑联用，可引起心律失常,大环内酯类常用药物特点,红霉素（erythromycin）,红霉素抗菌作用及临床应用,革兰阳性球菌感染：主要用于对青霉素过敏的链球菌感染以及对青霉素过敏的耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染 军团菌、百日咳杆

6、菌、白喉杆菌感染 衣原体、支原体感染,红霉素的体内过程,红霉素不耐酸，口服剂型为肠溶片 广泛分布于各组织及体液中，不易通过血脑屏障，当脑膜有炎症时，药物可进入脑脊液 主要在肝脏代谢，血浆t1/2约为1.6h,红霉素的不良反应,胃肠道反应：红霉素口服或静脉滴注均可产生，发生率较高，临床症状包括腹痛、腹胀、恶心、呕吐及腹泻等 肝损害：以肝实质损害，胆汁淤积为主要表现，常见转氨酶升高，阻塞性黄疸 过敏反应：药热、药疹、荨麻疹等 局部刺激：不宜肌内注射，静脉滴注可引起静脉炎,阿奇霉素（azithromycin）,阿奇霉素抗菌谱,与其他大环内酯类比较有较广的抗菌谱 对革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌、支原体、衣原体、螺旋体等均较敏感 与其他大环内酯类比较有较强的杀菌作用,阿奇霉素临床应用,呼吸道、皮肤、软组织及泌尿生殖器的严重感染 治疗艾滋病患者的鸟分枝杆菌感染，能有效抑制鸟分枝杆菌病减轻临床症状,阿奇霉素体内过程特点,500mg的阿奇霉素产生较低的血药浓度， 组织中浓度高，药物从组织中缓慢释放，以致半衰期长达3天。 口服吸收迅速且易于耐受，食物可降低其生物利用度。,阿奇霉素不良反应,轻微或中度的胃肠

7、道反应 有少数患者出现皮疹、肝功能改变及粒细胞减少 对大环内酯药物过敏者、肝功不全、孕妇及哺乳妇应慎用,克拉霉素（clarithromycin）,化学结构,克拉霉素,对革兰阳性菌、嗜肺军团菌，肺炎衣原体的作用是大环内酯类中最强者 口服吸收较红霉素完全，在扁桃体、肺及皮肤等组织中有较高浓度，由尿排泄，半衰期为3.54.9 h 主要用于呼吸道感染、泌尿生殖系统感染及皮肤软组织感染的治疗。 不良反应主要是胃肠反应，偶可发生皮疹、皮肤瘙痒及头痛等。,第二节 林可霉素类抗生素,林可霉素（lincomycin）,化学结构,林可霉素抗菌作用及机制,抗菌谱类似红霉素，主要对革兰阳性菌金黄色葡萄球菌和链球菌敏感 对革兰阴性需氧菌基本无效，但对革兰阴性厌氧菌作用较强，如对厌氧菌梭状芽孢杆菌、炭疽杆菌及厌氧链球菌有强的抗菌作用。 与敏感细菌核糖体50S亚基结合，通过抑制肽酰基转移酶的活性，使肽链延长受阻而抑制蛋白质的合成。,林可霉素临床应用,金黄色葡萄球菌感染引起的急慢性骨髓炎、敏感菌所致的呼吸道感染、败血症、软组织感染、心内膜炎等 厌氧菌感染：吸入性肺炎、阻塞性肺炎和肺脓肿的治疗优于青霉素类抗生素 与伯氨

8、喹合用治疗艾滋病患者中、轻度卡氏肺囊虫性肺炎,林可霉素不良反应,消化系统反应：引起恶心、呕吐 过敏反应：皮疹、多形性红斑 长期应用出现菌群失调，伪膜性肠炎 肝功损害：引起黄疸、高胆红素血症和转氨酶升高 血液系统：引起血细胞减少、粒细胞减少,克林霉素（clindamycin）,化学结构,克林霉素抗菌谱和作用机制,抑制链球菌、葡萄球菌和肺炎球菌 类杆菌和其他厌氧菌，不论是革兰阳性和阴性，通常对之敏感。肠球菌和需氧革兰阴性菌对之耐药 克林霉素与红霉素抗菌作用机制相同，也能不可逆的结合到细菌核糖体50S亚基上，通过转肽作用和mRNA位移而抑制蛋白质的合成,克林霉素临床应用,治疗由类杆菌和其他厌氧菌（混合感染的常见菌）引起的严重厌氧菌感染 与氨基苷类和头孢菌素联合用药可治疗女性生殖道感染、盆腔脓肿 静脉注射林可霉素与同时口服乙胺嘧啶可有效治疗鼠弓形虫在艾滋病患者引起的脑炎 也可与伯氨喹合用治疗艾滋病患者中、轻度卡氏肺囊虫性肺炎,第三节 万古霉素类,万古霉素类,主要代表药物 万古霉素(vancomycin) 去甲万古霉素（norvancomycin） 替考拉宁(teicoplanin),万古霉素类

9、抗菌谱,对革兰阳性菌，尤其是革兰阳性球菌有强大的杀菌作用 敏感的葡萄球菌和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐甲氧西林的表皮葡萄球菌（MRSE）有强大的杀菌作用 去甲万古霉素是抗脆弱拟杆菌作用最强的抗厌氧菌抗生素,万古霉素类抗菌作用作用机制,抑制细胞壁合成而杀灭细菌 万古霉素类能与细胞壁前体肽聚糖五肽D-丙氨酰-D-丙氨酸末端牢固结合，这种结合抑制了转肽酶，阻止了肽聚糖的进一步延长和交联，减弱了肽聚糖的合成 对正在分裂的细菌呈现快速杀菌作用,万古霉素类体内过程,口服难吸收，不能肌内注射，临床上多用静脉滴注 广泛分布到组织、体腔和体液中 药物主要以原形通过肾脏排泄，少量经胆汁排泄，t1/2为6 h,万古霉素类临床应用,仅用于严重的和耐药革兰阳性菌感染 耐头孢菌素的革兰阳性菌感染，特别是MRSA和MRSE感染和耐青霉素的肺炎链球菌感染 对青霉素联合氨基苷类治疗失败的肠球菌，链球菌心内膜炎也有效 口服给药治疗难辩性梭菌性伪膜性结肠炎有极好的疗效，替考拉宁疗效最好,万古霉素类不良反应,变态反应：引起皮疹和过敏性休克 耳毒性：在肾功能不良患者或使用剂量过高时可出现 肾毒性：较少，主要与氨基苷类抗生素合用时出现 其他：偶有粒细胞减少，静脉给药可引起血栓性静脉炎,万古霉素类耐药性,不易产生耐药性 耐药菌株产生一种能修饰细胞壁前体肽聚糖的酶，使万古霉素类不能再结合到前体肽聚糖末端的D-丙氨酰D-丙氨酸而产生耐药性 可有三种类型： 带有VanA型耐药性的菌株对所有万古霉素耐药 带有VanB型耐药性的菌株可对万古霉素产生低水平耐药 带有VanC型耐药性的菌株仅对万古霉素耐药,复习思考题,1.请阐述macrolides的抗菌谱及作用机制？ 2. Azithromycin的抗菌作用和临床应用有何特点？ 3Vancomycin类与-lactam antibiotics在作用机制和抗菌谱上有何不同？,？,第 41 章学习结束,END！,下一章,主菜单,前一章,

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