药物的化学结构与药代动力

1、第三章 药物的化学结构 与药代动力学,第一节 引言,药物与机体的相互作用 1、机体对药物的作用 （药代动力学研究内容） 2、药物对机体的作用 （药效学、毒理学研究内容）,进行物理和化学处置,以整体分子和宏观性质为依据,药物与靶标（target）或非靶标（off-target）分子间的相互作用。由分子中特定的原子或基团即微观结构决定,机体是个比较稳定的系统，对内源性和外源性物质的处置具有一定的规律性和稳定性 药物对机体的作用，因药物分子的化学结构不同，甚至是微小的变化，可引起不同的生物活性 结构-药代过程一定的规律 Ariens：“为改变药代动力学性质而进行的分子改造，具有很大的自由度，药物的分布主要取决于化合物的整体性质，如分配系数和极性等，而药物和受体的相互作用，通常需要有特定的立体特征和电荷分布。”,药 物 的 属 性,理想的药物 * 特异的药效学 * 良好的物化性质、合理的药代动力学 * 尽可能低的不良反应,有效性,可控性,安全性,这些取决于药物的化学结构，诸多属性凝集于化学结构之中 药物的化学结构药代动力学性质的关系对药物分子设计有重要意义,第二节 药物的作用过程,给药,药物在

2、体内的主要过程,一、药剂相(pharmaceutical phase) 决定用药效率 决定因素：适宜的给药途径、适当的药物剂型、制剂的质量 生物等效性问题（同一种药物，改变赋形剂或制剂工艺，精制原料药用的溶剂的改变所导致晶型的不同，都会改变药物分散和吸收 ） 二、药代动力相(pharmacokinetic phase) 包括药物吸收入血液、向各组织和器官分布、与血浆蛋白或体内成分非特异性结合、生物转化、排泄等 药物进入机体后，吸收入血液的药量和速率固有特征(bioavailability) 药物的化学结构决定ADME等各环节 三、药效相(pharmacodynamic phase) 考察药物对机体的作用，更受关注 药物在作用部位与生物靶点发生相互作用，通过放大作用、级联反应或直接引发生物化学或生物物理变化，导致宏观上可以观测的效应（治疗效果/不良反应）,对三个时相同时研究，最大限度的获得特异性药效、适宜的药代，尽可能低的不良反应 三者属于不同学科，研究处理的内容和解决的问题不同 药物的化学结构与药代动力学的关系药物化学的重要组成,第三节 药代动力学及其参数,药代动力学：研究药物在体内的

3、时间过程，用动力学原理和方法研究药物在体内的ADME等过程的速率变化的科学，并用参数定量地表述和预测 研究内容： 药物剂量与药理效应的相互关系 病理过程/正常状态间对药物吸收和处置的区别 药物制剂对生物利用度的影响,通过建立的数学模型，表征药物浓度与时间的关系和其他有关参数，提示药物的化学结构与ADME的关系，指导药物分子设计，还可以指导药物剂型设计，并指导临床用药方案,参数：,（1）表观分布容积（apparent volume of distribution, Vd） ：给药剂量与血液中初始浓度(C0)的关系 Vd = 剂量/ C0 单位：L/kg 范围：0.0420 L/Kg 表观分布容积大，体内存留时间长，清除慢,（2）清除率（clearance, Cl） 反映药物在体内消失的快慢，药物经过各种途径消除的总和，包括肾排泄、胆汁排泄和代谢转化等 肝清除率(Cl肝)：代谢转化+胆汁排泄 肾清除率(Cl肾)：肾排泄 具有加和性 单位：mL/min或mL/(min.kg)，单位时间内药物被清除时的血液体积 肝血流量 人(25)、犬(50)、大鼠(100) Cl接近 肝代谢快 消除速率常数

4、: K消除 = Cl/Vd 单位：h-1 K消除 = 0.1h-1每小时有10%的药物被清除,（3）半衰期（half life） 体内的药物浓度或药量降低50%所需的时间 表征药物在体内经代谢转化或排泄而消除的快慢 符号：t1/2；单位：h 或 min 决定药物在体内的留存时间指导给药频率 影响因素： Cl Vd,（4）药-时曲线下面积（area under concentration-time curve， AUC） 通过某种途径给药后，定时取血测定血药浓度，可得出血药浓度随时间变化的曲线 反映血药浓度的动态变化，可得三个参数： 曲线下面积（AUC，表征该时程内的药量） 药物峰浓度（Cmax） 达峰时间（tmax）,（5） 生物利用度：药物经非静注途径，进入血液循环的速率与分量，药物到达作用部位的先决条件，F(%) 口服生物利用度：F =1-E（E：被肝脏等抽取的百分数） 绝对生物利用度：同等剂量药物分别口服/静注给药，测定一定时程的曲线下面积： F = AUC口服/AUC静注 F = （AUC口服剂量静注）/（AUC静注剂量口服） 影响因素： 化学结构和物化性质-主要 难溶性药物的

5、颗粒大小、晶型、剂型等及机体的生理状态,（6）隔室（compartment） 机体（系统），由一个或数个隔室组成 隔室：药物的动力学行为大致具有均一性 隔室模型：描述药物在体内的ADME过程的模型。属抽象的概念，不受解剖学部位和生理学功能性限制，通过对吸收、分布和消除特征建立起的数学模型，揭示药物在体内的动态变化规律,第四节 药物的化学结构与吸收,吸收：药物从给药部位进入血液的过程，是通过生物膜的运动过程 药物的吸收，血液中的药物浓度，是讨论药代和药效的前提,一、生物膜,（一）组成 由磷脂双分子层构成，层上镶嵌有球蛋白，构成有镶嵌结构的脂蛋白凝胶 磷脂卵磷脂、鞘磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺 球蛋白、小孔、转运系统 药物穿越细胞膜，是从膜外的水溶液中分配脂质相，然后到膜的另一侧的水相中 双层磷脂结构是热力学稳定的,生物膜功能： 分隔细胞内容物和细胞周围环境 是细胞与外界进行物质交换的门户 药物要发挥作用必须先透过生物膜 透膜条件： 分子不能太大 分子能溶解在水性介质中，与膜的亲水性表面接触 分子具有一定的疏水性，利于被动转运,（二）过膜转运方式 1、被动扩散（passive diff

6、usion） 绝大多数药物； 穿越膜的速率主要取决于药物的脂水分配系数 特点： 顺浓度梯度、不消耗能量、不需要转运体参与、不存在转运饱和以及同类物竞争抑制现象 适用性： 相对分子质量较小、有适宜脂溶性和水溶性的药物（溶解度、lgP、lgD、pKa、氢键形成能力）,2、主动转运（active transport） 食物中的营养成分和结构与之相似的化合物 特征：a、逆浓度梯度或逆电势梯度转运 b、不需要有特定的脂水分配系数 c、需要有特异的、与被转运物质结构上呈互补的转运蛋白参与，发生可逆性结合 d、需要能量，消耗ATP e、有竞争作用，并受代谢抑制剂影响 f、有饱和性 g、主动转运的物质有高度的化学特异性,膜转运蛋白：存在于生物膜上，促进物质分子透膜的多种膜蛋白与离子通道蛋白 FDA批准上市销售排名前100位的药品中，30%作用于转运体（最高市场占有率）2002年 与ADME相关：易化子超家族（质子和寡肽转运体家族）、可溶性物质转运体超家族、ABC转运体超家族（P-gp、多药耐药相关蛋白、乳腺癌耐药蛋白）,如Na+、K+、葡萄糖经肾小管上皮细胞的重吸收过程 糖及氨基酸在肠道的吸收过程 甲

7、基多巴、5-Fu因结构类似于内源性物质而被主动转运吸收 美法仑被细胞摄入认为是经过L-苯丙氨酸载体机制进入的，D-构型则不被转运，活性也低,3、膜孔扩散（pore diffusion） 溶于水或悬浮于水中的固体物质与液体分开的过程。其速率取决于压力梯度（推动力）和颗粒与孔隙大小的比例，相差越大，越易滤过 模孔直径710-10m，分子量小于100的物质，如尿素、乙二醇 4、易化扩散（facilitated diffusion） 与主动转运相似，需有特异蛋白载体参与，有饱和现象；但无能量耗费。其推动力是浓度梯度，这又类似于被动扩散 细胞摄入葡萄糖，甲氨蝶呤进入白细胞和小肠吸收维生素B12,5、离子对转运（ion-pair-transport） 内源性物质与强解离性药物相结合的过膜过程 强解离性药物水溶解度较大，能穿越细胞膜，在胃肠道中吸收，是靠与内源性物质结合成离子对，成为中性离子对复合物，以被动扩散的机制穿过脂质膜 磺酸盐或季铵盐,6、内吞作用（endocytosis） 大分子药物/载体药物/颗粒状药物可通过形成泡囊的方式进入细胞 凹陷药物包封与质膜分开细胞内泡囊 消解释放 吞噬作用、胞

8、饮作用 多柔比星綴合于DNA分子上提高了向肿瘤组织摄入的选择性 凝集素是以识别糖基为特征的膜受体蛋白，具有组织特异性，因而糖类常作为分子设计的选择性载体,存在部位特异性（蛋白质和脂肪颗粒在小肠下端吸收） 在药物给药系统设计中应用广，利用该转运方式可实现靶向给药 药物设计中应用少（对象为大分子物质或物质的微粒状态）,二、药物吸收,定义：药物从给药部位进入体循环的过程 对血管外给药，吸收是药效的重要条件 部位：口腔、胃、小肠、大肠、肺泡、皮肤、鼻黏膜、角膜（上皮细胞膜）,二、药物在消化道的吸收,（一）口腔（唾液pH6.0 ） 经口腔黏膜吸收亲脂性药物 固体剂型需溶解时间，宜舌下用药（如三硝酸醇酯类） 可避免肝脏的首过效应 （二）胃（ pH12 ） 表面积小、停留时间短吸收药量有限 弱碱性药物：不易吸收 弱酸性药物：较易吸收 强酸或强碱性物质：难以吸收 影响因素：胃的充盈度、食物种类、精神状态,（三）小肠（pH7.5） 小肠接触面积较大（200m2），药物停留时间较长，吸收最好 即使有相当大的离解度，也会因大面积的小肠绒毛而被吸收 （四）大肠 表面积小 大肠内的菌丛可对未吸收药物进行生物转化

9、或代谢活化而使其易吸收 直肠的血流较丰富，药物可经被动扩散吸收直接进入血液中，避免了口服时的胃肠道刺激和肝脏代谢 栓剂：有气味的药物或需昼夜连续用药或丧失知觉的患者,（五）首过效应 药物自小肠吸收进入血液循环，首先经门静脉进入肝脏，有相当一部分药物分子被代谢，使药物活性降低 （六）肝肠循环 定义：药物自肝脏分泌到胆囊并进入十二指肠，小肠又将药物吸收, 经门静脉再到达肝脏的过程。该循环直到药物在肝脏中代谢或经肾排泄完为止 肝肠循环是药物长效的原因之一，也会引起药物蓄积中毒。并非所有的药物都有肝肠循环的作用,（七）P-糖蛋白逆转作用 P-糖蛋白：（多药耐药基因产物）膜蛋白，位于小肠上皮细胞（肝、肾、脑），具有能量依赖性地将药物从肠浆膜转运到肠粘膜而排出到腔肠的作用，作为药物外排泵，是药物在小肠吸收的逆过程，是主动转运，对药物的肠道吸收起重要调节作用 高表达P-gp肿瘤细胞多药耐药，疗效 多药耐药逆转剂：能够抑制P-gp药泵作用的物质 维拉帕米、尼莫地平 功能：抑制P-gp，使药物逆P-糖蛋白泵药方向转运，提高药物的吸收，有利于治疗,三、药物的化学结构对吸收的影响,1. 分子尺寸 低MW分子比高MW分子易被吸收 高MW分子的缺点： 不利于药物的过膜和吸收 可能含有易被代谢的基团和毒性基团 对19852000年研发的候选药物在临床I期、I期中止、II期、II期中止、III期、III期中止和注册申请的药物，并与上市的594个口服药物进行分析： 上市药物的相对分子质量主要分布在200450 临床每个阶段被终止药物的相对分子质量都高于进入下一阶段试验药物的相对分子质量,2. 溶解度对吸收的影响 水溶解性是药物吸收的先决条件 溶解速度吸收速度，吸收过程与剂型关系较小 溶解速度吸收速度，溶解速度是吸收的限速步骤 同系列或同类型的固体物质的水溶解度与其熔点关系密切。熔点越高，溶解度越小,别嘌呤醇及其衍生物的熔点和溶解度的关系,例：,熔点是决定这类化合物溶解度的主要因素,3. 分配性 分配系数：化合物的水溶性和脂溶性的物理量 化合物在有机相和水相中分配达到平衡时的浓度比 通常在正辛醇和水（或缓冲液）的

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