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课件-细胞因子

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    • 1、第七章 细胞因子,第一节 细胞因子概述 一、概念 细胞因子(cytokine,CK)是由细胞(免疫细胞、非免疫细胞)合成、分泌的具有生物活性的低分子量蛋白质或多肽的统称。,二、细胞因子的共同特性 1多数为低分子量的多肽或糖蛋白 (1)分子量 660 KD, 200 aa (2)存在形式 分泌型 (3)组成 1)单体 大多数,如IL-2、IL-3、IL- IL-5、IFN-; 2)二聚体 同二聚体:IFN- 、IL-10 异二聚体:IL-12; 3)三聚体 TNF。,2合成、分泌特性 (1) 多源性; (2) 多向性; (3) 短时自限性分泌;,3作用特性 (1) 高效性 10-12mol/L; (2) 主要为自分泌、旁分泌效应; (3) 非特异性、多效性及重叠性; (4) 拮抗性; (5) 双重性; (6) 网络效应; (7) 细胞因子与激素、神经肽和神经递质共同 组成细胞间信号分子系统。,第二节 细胞因子的种类与功能,-六大类(按功能分类),一、白细胞介素 (interleukins,ILs) 能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的细胞 因子。 (一)IL-1 (又称淋巴细胞刺激因子

      2、) 1. 细胞来源 主要由活化的单核巨噬细胞产生。 2. 存在形式 IL-1和IL-1。 3. 主要生物学功能 (1)局部低浓度免疫调节:协同刺激APC和T 细胞活化,促进B细胞增殖和分泌抗体。 (2)大量产生内分泌效应:诱导肝脏急性期 蛋白合成;引起发热和恶病质。,(二)IL-2 (又称T细胞生长因子,TCGF) 1. 细胞来源 主要由T细胞产生。 2. 作用方式 以自分泌和旁分泌方式发挥效应。 3. 主要生物学功能 (1)活化T细胞,促进细胞因子产生; (2)刺激NK细胞增殖,增强NK杀伤活性及产生 细胞因子,诱导LAK细胞产生; (3)促进B细胞增殖和分泌抗体; (4)激活巨噬细胞。,(三) IL-4 1. 细胞来源 主要由Th2细胞、肥大细胞及嗜碱性 粒细胞产生。 2. 主要功能 (1)促细胞增殖、分化; (2)诱导IgG1 和IgE产生; (3)促进Th0细胞向Th2细胞分化; (4)抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子; (5)协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。,(四)IL-6 1. 细胞来源 主要由单核巨噬细胞、 Th2细胞、 血管内皮细胞、成纤维细胞产生。 2. 主要功能 (

      3、1)刺激活化细胞增殖,分泌抗体; (2)刺激细胞增殖及CTL活化; (3)刺激肝细胞合成急性期蛋白,参与炎症反应; (4)促进血细胞发育。,(五)IL-10 1. 细胞来源 主要Th2细胞和单核巨噬细胞产生。 2. 主要功能 (1)抑制前炎症细胞因子产生; (2)抑制MHC -II类分子和B-7分子的表达; (3)抑制T细胞合成IL-2、IFN-等细胞因子; (4)可促进B细胞分化增殖。,(六)IL-12 1. 细胞来源 主要由单核-巨噬细胞、B细胞产生。 2. 主要功能 (1)激活和增强NK细胞杀伤活性及IFN-产生; (2)促进Th0向Th1细胞分化,分泌IL-2、IFN-; (3)增强CD8+ CTL细胞杀伤活性; (4)可协同IL-2诱生LAK细胞; (5)抑制Th0细胞向Th2细胞分化和IgE合成。,二、干扰素(interferon, IFN) (一)分型 (根据其来源、结构及生物学性质) 1. I型 IFN-、IFN- (1)细胞来源 1)IFN- 白细胞(主要为单核吞噬细胞)产生; 2)IFN- 成纤维细胞产生(二者结合相同受体); (2)主要诱生剂:病毒,polyI-C

      4、 (人工合成双股RNA)。 2. II型 IFN- (1)主要细胞来源 活化的Th1细胞、 CD8+ CTL和 NK细胞; (2)主要诱生剂 抗原或有丝分裂原。,(二)主要生物学活性 1. 型干扰素 (1)抗病毒和抗肿瘤 1)诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白,干扰病毒复制; 2)增强NK细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤; 3)促进MHC-类分子表达,增强CTL对病毒感染 细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。 (2)免疫调节: 与型干扰素类似。,2. 型干扰素 (1)主要起免疫调节作用 1)活化巨噬细胞; 2)促进APC(s)表达MHC-类分子,提高抗原 递呈能力; 3)促进MHC-类分子表达和增强CTL细胞的杀伤活性; 4) 增强NK细胞的杀伤活性; 5)促进B细胞分化、增殖; 6)抑制Th2细胞分化及细胞因子合成。 (2)抗病毒和抗肿瘤作用(与型干扰素类似)。,摘自Microbiology and Immunology on-line,干扰素,表1,三、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF) 根据来源和结构不同,可分为TNF-、 TNF- (一)TNF- 1. 组成及分子

      5、量 同源三聚体, 51 KD 。 2. 细胞来源 单核巨噬细胞(主要); T细胞、NK细胞和肥大细胞。,3. 主要功能 (1) 低浓度 - 自分泌、旁分泌效应 1) 诱导炎症反应 使血管内皮细胞表达ICAM-1,促白细胞 聚集于炎症局部; 刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因 子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-等),导 致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。 2) 促进MHC-I类分子表达,增强CTL对靶细胞(如 病毒感染细胞)的杀伤。 3) 杀伤肿瘤细胞 直接杀伤,引起组织出血坏死。,(2) 高浓度- 内分泌效应 1)引起发热; 2)协同IL-1、IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白; 3)抑制骨髓造血干细胞的分裂; 4)引起代谢紊乱,导致恶液质; 5)介导内毒素致感染性休克。,(二)TNF- 又称淋巴毒素(lymphotoxin,LT)与TNF-的氨基酸序列为28%同源性,二者结合同一受体。 1. 细胞来源 激活的T细胞。 2. 生物学功能 (1)与TNF-相似,在局部发挥效应; (2)与细胞表面LT-形成复合物,发挥作用。,肿瘤坏死家族细胞因子,表2,四、集落刺激因子 (col

      6、ony- stimulating factor,CSF) (一)总述 1. 概念 选择性刺激造血干细胞分化发育成 某一细胞谱系的细胞因子的统称。 2. 包括 SCF、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、 M-CSF、EPO、TPO、 IL-3(multi-CSF)、IL-7等。,(二)分述 1. 干细胞因子(stem cell factor, SCF,又称c-Kit配体) (1)存在形式 跨膜型、分泌型 (2)细胞来源 骨髓基质细胞 (3)生物学功能 1)刺激多能造血干细胞发育; 2)刺激肥大细胞增殖。 2. Flt3配体(Flt3 ligand,FL) (1) 存在形式 跨膜型、分泌型 (2) 细胞来源 基质细胞。 (3) 生物学功能 刺激原始造血干细胞的增殖和分化。,3. 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) (1)细胞来源 活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮 细胞、成纤维细胞等。 (2)生物学功能 1 ) 刺激骨髓各系前体细胞生长和分化; 2 ) 刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。 4. 粒细胞集落刺激因子(G-CSF) (1)细胞来源 活化的T细胞、单核-巨噬细

      7、胞、内 皮细胞、成纤维细胞等。 (2)生物学功能 1 ) 刺激粒细胞前体细胞的分化成熟; 2 )增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能,延长其存活间。,5. 巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF) (1) 细胞来源 单核-巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细胞 内皮细胞、 上皮细胞等。 (2) 生物学功能 1)刺激单核-巨噬细胞增殖分化; 2)延长单核-巨噬细胞存活时间,增强其功能。 6. 红细胞生成素(erythropoietin, EPO) (1) 细胞来源 肾小管周围间质细胞。 (2) 生物学功能 促骨髓红细胞前体分化为成熟红细胞。 7. 血小板生成素 (thrombopoietin, TPO) (1) 细胞来源 平滑肌细胞及内皮细胞。 (2) 生物学功能 刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。,集落刺激因子,表3,作者:Dr Colin Hewitt,作者:Dr Colin Hewitt,细胞因子在B细胞的生长与分化中的功能,五、趋化因子(chemokines) (一)概念 吸引白细胞向一定方向移行,也可刺激白 细胞活化的小分子蛋白。 (二)按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族: 1. CXC亚族(亚族)

      8、氨基端的两个半胱氨酸被 其它任一氨基酸分开。 (1)白细胞介素-(IL-8)- 为主要代表。 1)细胞来源 活化的单核-巨噬细胞、内皮细胞、 成纤维细胞和巨核细胞。 2) 主要功能 趋化中性粒细胞,介导炎症反应。,2. CC亚族(亚族)- 氨基端的两个半胱氨酸相邻 MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)为主要代表 1) 细胞来源 活化的T细胞。 2) 主要功能 趋化并活化单个核细胞(单核细胞和T细 胞)。 3. C亚族(亚族)- 氨基端只含有一个半胱氨酸。 1) 成员 lymphotactin-和lymphotactin-。 2) 主要功能 趋化淋巴细胞。 4. CX3C亚族(亚族)- 两个半胱氨酸被三个氨基 酸隔开。 1) 成员 Fractalkine。 2) 主要功能 趋化淋巴细胞和巨噬细胞。,趋化因子,表4,六、生长因子(growth factor,GF) (一) 包括 1. TGF-(transforming growth factor-, 转化生长因子-); 2. EGF(epithelial growth factor, 表皮生长因子); 3. FGF(fibroblast g

      9、rowth factor, 成纤维细胞生长因子); 4. NGF(nerve growth factor, 神经生长因子); 5. PDGF(platelet-derived growth factor, 血小板源性生长因子); 6. VEGF(vascular endothelial cell growth factor, 血管内皮细胞生长因子)等。,(二)TGF-(TGF-1、 TGF-2和TGF-3) 1. 细胞来源 T、B细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等 2. 生物学功能(免疫抑制调节剂) (1)抑制T细胞增殖和细胞因子产生; (2)抑制B细胞增殖和T细胞依赖性多克隆抗体的产生; (3)抑制NK细胞活化和IL-2的LAK细胞诱导作用; (4)抑制M活化和前炎性细胞因子产生; (5)抑制多种细胞增殖(如内皮细胞、上皮细胞和平滑 肌细胞),但促成纤维细胞增殖,加速伤口愈合; (6)某些肿瘤细胞分泌TGF-,可逃避免疫应答。,第三节 细胞因子受体家族及信号传导机制,膜外区(细胞因子结合区) 跨膜区(富含疏水性氨基酸区) 胞质区(信号转导区),细胞因子受体 (跨膜糖蛋白),(一)细胞因子受体家族分五类 根据膜外区结构特征 1.免疫球蛋白超家族 (1) 结构特点 膜外区具有免疫球蛋白样功能区。 (2) 成员包括 IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受体。,2.型细胞因子受体家族(造血因子受体家族) (1)结构特点 膜外区近氨基端有二个不连续保守半 胱氨酸残基(C),其羧基端 存在Trp-Ser-X- Trp-Ser(WSXWS,X代表任一氨基酸)残基序列。 (2)成员包括 IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、 IL-6 、IL-7、IL-9、 IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受体等。 3. 型细胞因子受

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