药理学-抗生素概论

1、第十四章 抗 生 素,第一节 概述 第二节 -内酰胺类抗生素 第三节 四环素类抗生素 第四节 氨基糖甙类抗生素 第五节 大环内酯类抗生素 第六节 氯霉素类抗生素,第一节 概述,定义 分类 抗菌作用机理 抗生素相互作用 生物合成,定 义,抗生素是某些微生物的代谢产物，常以极小的浓度对其他病原微生物的生长具有强力的抑制或杀灭作用。,原定义不完善之处： 来源：不仅微生物，还有全合成、半合成等 作用范围：不仅抗细菌，还可抗肿瘤，抗立克次体、抗病毒、抗螺旋体、抗真菌、抗阿米巴原虫等感染。还具有免疫抑制和刺激植物生长等作用。,分 类,抗生素可按化学结构类型、生物来源和药理作用等不同的方式分类。,按化学结构类型,-内酰胺类： 四环素类：四、土、金、多西、米诺 氨基糖甙类：链、庆大、卡那、阿米卡星、妥布、小诺、新、西梭、大观、巴龙 大环内酯类：红、麦迪、罗红、琥乙红、阿齐、克拉、交沙、柱晶白、 氯霉素类：氯、甲砜 其他类：利福、多粘、林可、两性、磷,-内酰胺类：,青霉素类：青霉素G、氨苄西林、 阿莫西林 头孢菌素类（头孢拉定、头孢呋辛、头孢他定、头孢吡肟） -内酰胺酶抑制剂：克拉维酸棒酸、舒巴坦 非典

2、型的-内酰胺类:,头霉素：头孢西丁 头孢美唑 氧头孢烯类：拉氧头孢、氟氧头孢 碳青霉烯类：亚胺培南泰能 、硫霉素 单环-内酰胺类：氨曲南,非典型的-内酰胺类,按药理作用,抗G+：青、头孢一代、大环内酯 抗G-：氨基糖甙、多粘、头孢三代 广谱：四、氯、头孢四代 抗真菌：两性、制霉、曲古、灰黄 抗肿瘤：放线菌素、博莱、平阳、丝裂、柔红、阿、,抗菌作用机理,1、干扰细菌细胞壁的合成：青霉素、头孢菌素等-内酰胺类（毒性很小） 2、影响细菌蛋白质的合成：四环素、氨基糖苷、大环内酯、氯霉素 3、抑制细菌核酸的复制和转录：利福平 4、损伤细胞膜：多粘菌素、两性霉素B,抗生素相互作用,第一类：速效杀菌剂（能迅速杀灭繁殖期细菌） 青霉素类、头孢菌素类、万古霉素 第二类：缓效杀菌剂（主要杀灭静止期细菌） 多粘菌素、氨基糖甙类、利福霉素类 第三类：速效抑菌剂（主要抑制细菌生长） 四环素类、氯霉素、红霉素、林可霉素,第一类与第二类联用 协同作用 第一类与第三类联用 拮抗作用,生物合成,发酵：是微生物在人工环境下进行新陈代谢产生抗生素的过程，是生物合成的关键。 提纯：从发酵液中提取、精制抗生素的过程，使其达到药

3、典要求。,发酵：,高产率的优良菌种生物合成的基础 适宜的培养基 适宜的发酵条件温度、pH、空气、搅拌、消 沫、防染菌,C源：淀粉、葡萄糖、乳糖 N源：黄豆饼粉、玉米浆、蛋白胨 无机盐：S2- P3+ Mg2+ Zn2+ K+ 前体物质（构成抗生素分子部分结构的物质）：控制微生物定向合成,提纯：,溶剂法：青、红、四 离子交换法：链、庆大、卡那 沉淀法：四、土、青 吸附法：丝裂（自力）,第二节 -内酰胺类,青霉素和头孢菌素的结构比较 典型药物：青霉素G钠 半合成青霉素 头孢菌素 -内酰胺酶抑制剂,青霉素和头孢菌素的结构比较,青霉素,头孢菌素,共同点： 1、都有-内酰胺环（抗菌必需基团）；极不稳定，易开环失活。 2、都有一个羧基，显酸性，与碱成盐增大水溶性； 3、都有一个酰胺侧链。酰胺基上R的不同，构成各种抗菌谱、理化性质、抗菌活性不同的半合成青霉素和头孢菌素。 4、 -内酰胺环为平面型结构，但两个稠合环不在同一平面上。,不同点：,青霉素钠,结构及命名 来源 理化性质 用途,Penicillin 盘尼西林 青霉素G钠、苄青霉素钠,化学名：（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰

4、氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3，2，0庚烷-2-甲酸钠盐,编号见P212,来 源,霉菌属青霉菌所产生的一类结构相似的抗生素，统称为青霉素。天然的青霉素共有7种，其中以青霉素G和青霉素的含量较高，效用较好，其钠或钾盐为治疗革兰阳性菌感染的首选药物。青霉素虽然已能化学合成，但收率很低，无实用价值，目前仍然用生物合成法制取。,理化性质,1、物理性质：本品为白色结晶性粉末；无臭或微有特异性臭，有引湿性，易吸潮；在水中极易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或液状石蜡中不溶。游离的青霉素呈酸性（-COOH）（pKa2.702.76），不溶于水，可溶于有机溶剂（如醋酸戊酯、乙醇、氯仿、乙醚）和过量的盐酸。,2、不稳定性： 本品干燥时对热较稳定，可在室温保存；水溶液在pH 66.8时较稳定。 青霉素性质不稳定，遇酸、碱、氧化剂、醇、青霉素酶等迅速失效，水溶液在室温下也易失效，所以本品常做成粉针剂，在临用时以注射用水溶解后使用。,青霉素的不稳定性和抗菌活性与-内酰胺环有密切关系。由于分子结构中-内酰胺环的羰基和氮原子上的孤对电子不能共轭，易受亲核性或亲电性试剂的进攻，使-内酰胺环破裂。导致青霉素的

5、失效。,本品如遇碱或青霉素酶，-内酰胺环首先破裂，分解为青霉酸，加热脱羧生成青霉噻唑酸，遇二氯化汞可进一步分解为D-青霉胺和青霉醛。 本品如遇酸，稀酸溶液室温下，因电子转移可引起分子重排，生成青霉二酸；如加热，再进一步分解为D-青霉胺和青霉醛。 D-青霉胺含有巯基，对金属离子有络合作用，可作为重金属解毒剂。,在强酸或在二氯化汞作用下，生成青霉酸，青霉酸一方面与水生成青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，分解放出CO2，生成青霉醛。另一方面是青霉酸脱CO2，生成青霉噻唑酸，再进一步分解生成D-青霉胺和青霉醛。,青霉素G不能口服的原因!,某些重金属离子（铜、铅、汞和银等）、加热和氧化剂都可对上述的分解和分子重排起催化作用。经分解或重排的产物均无抗菌作用。,3、水解反应：青霉素易受青霉素酰化酶（又称青霉素酰胺酶或青霉素酰胺水解酶）水解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），这是可逆反应。在偏碱的条件下，使青霉素裂解成6-APA和苯乙酸；在偏酸的条件下，反应则向相反方向进行，酰化生成青霉素。,4、显色反应：青霉素在碱性条件下与羟胺作用，内酰胺环破裂生成异羟肟酸，后者在酸性液中，可与高铁离子生成酒红色络合物。

6、,5、鉴别： 本品显鲜黄色的钠盐火焰反应。,用 途,本品为抗生素类药，主要抗G+，可用于葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、淋球菌、脑膜炎球菌、白喉杆菌、破伤风杆菌及螺旋体等感染。毒性和副作用均小，又因易被胃酸破坏失效，不能口服，宜注射给药。,但有些病例能产生严重的过敏反应，对金葡菌可产生耐药性，应予注意。用时： 应先作过敏试验（皮试）、 避免空腹注射、 注射20min后再离开、 不要在夜间，到小诊所注射青霉素。,青霉素过敏急救措施,立即停药,平卧,就地抢救,采用头低足高位. 皮下注射 0.1% 盐酸肾上腺素 0.5-1 毫升,儿童酌减,每隔半小时可再皮下注射 0.5 毫升,直至脱离危险期. 心脏停跳者,行心脏胸外按压术或心内注射 0.1% 盐酸肾上腺素 1 毫升. 吸氧,呼吸抑制时口对口人工呼吸,并肌肉注射尼可刹米或山梗菜碱等呼吸中枢兴奋剂. 喉头水肿影响呼吸时行气管切开术. 用氢化考的松 200 毫克,或地塞米松 5-10 毫克加入 50%G S40 毫升中静脉注射,或加入 5-10%G S500 毫升中静滴. 根据病情需要可用血管活性药物如多巴胺,阿拉明等. 纠正酸中毒及组织胺药物的应用

7、. 注意保暖,防止感冒,要做好护理记录,不要搬动. 可针刺人中,内关,印堂,合谷,涌泉等急救穴位. 可用艾条灸内关,合谷,涌泉,关元,中脘等穴位.,本品注射后 吸收快，排泄也快，宜隔612小时注射一次，以保持血药浓度。为克服排泄快的缺点，可与丙磺舒（抗痛风药）合用，以抑制从肾脏排泄来延长药效；也可与普鲁卡因结合成盐（称普鲁卡因青霉素），延长作用时间至24小时，克服注射时的局部疼痛；还可制成酯类，在体内慢慢释放青霉素，如哌拉西林（- COOCH2OCO CH3） 。,半合成青霉素,半 合 成 方 法 耐 酸 青 霉 素 耐 酶 青 霉 素 广 谱 青 霉 素 青霉素与氨苄西林比较,天然青霉素G的缺点： 1、不稳定（作用时间短，不能口服）； 2、易被酶水解（易产生耐药性）； 3、抗菌谱窄（只能抗G+）； 4、过敏反应等,需结构改造,半 合 成 方 法,1、酰氯法： R-CO-Cl+ 2、酸酐法： R-CO R-CO,O + ,-HCl,-RCOOH,例:,耐 酸 青 霉 素,苯氧甲基青霉素 （青霉素V） 苯氧乙基青霉素 苯氧丙基青霉素,耐 酸 青 霉 素 结构特点：,从结构来看，侧链酰胺的

8、-碳原子上均有苯氧基（吸电子基），能够阻碍青霉素分子内的酸性催化水解作用（通过诱导效应，能使电子向相反的方向移动，从而阻碍了青霉二酸的生成） 。故它们都能耐酸，不易被胃酸破坏，适于口服。 本类耐酸青霉素虽可口服，但疗效不如青霉素，故国内已少用。,耐 酶 青 霉 素,甲氧西林 （甲氧苯青霉素） 奈夫西林 （乙氧萘青霉素）,苯唑西林（苯唑青霉素）,氯唑西林（邻氯青霉素）,双氯西林（双氯青霉素）,氟氯西林（氟氯青霉素）,金葡菌对青霉素出现耐药性的主要原因是其能产生青霉素酶或-内酰胺酶，使-内酰胺环破裂。耐 酶 青 霉 素可能由于结构中R有较大的空间位阻，阻止与酶活性中心结合，又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，加之R基都比较靠近-内酰胺环，也可能有保护作用。,耐 酶 青 霉 素 结构特点：,广 谱 青 霉 素,羟氨苄西林（阿莫西林） 环烯氨苄西林,匹氨西林 羧苄西林 磺苄西林 替苄西林 酮氨苄西林,抗绿脓,口服,（1）含有芳核侧链的，在碳上引入极性或亲水基团，如氨基、磺酸基、羧基、胍基、取代酰胺基等一般具有广谱性；基团的亲水性或酸性增

9、加，对G-的作用也增强，尤其对绿脓杆菌有效。(氨苄磺苄，羧苄) （2）适当增大侧链，如引入噻吩、呋喃、咪唑、萘啶、哌嗪等杂环，不仅有广谱性，对酸和-内酰胺酶也较稳定。,广谱 青 霉 素 结构特点：,总结:半合成青霉素,耐酸青霉素：侧链具吸电子基 耐酶青霉素：侧链引入立体障碍性基团 广谱青霉素：侧链引入极性基团，如-NH2，-OH，-COOH， -SO3H,青霉素与阿莫西林比较：,1、结构：,-氨基酸,HO,2、性质与用途：,阿莫西林会 过敏吗？,会,头孢菌素简介,天然头孢菌素优点 第一代：20世纪60年代 第二代：20世纪70年代 第三代：20世纪7080年代 第四代：20世纪8090年代,天然的头孢菌素C优点： 1、稳定性青霉素；（原因：C3双键与N上未用电子对共轭；六元环张力五元环） 2、毒性小； 3、与青霉素很少或无交叉过敏反应； 4、对酸、酶都稳定；（可口服） 5、对G-也有活性。 但抗菌活性较弱。,半合成头孢菌素,第一代头孢：,口服：头孢氨苄（先锋4号）、 头孢 拉定（先锋6号） 注射：头孢噻吩（先锋1号）、 头孢唑啉（先锋5号） 特点：主抗G+，对-内酰胺酶稳定性 较差（易耐药）,头孢噻吩钠*,头孢羟氨苄*,第二代头孢：,口服：氯碳头孢、头孢克洛(希克劳)、 头孢丙烯、头孢呋辛酯、 注射：头孢孟多、头孢呋辛、头孢替安 特点：抗菌谱，抗G+，抗G- ， 副作用少，多数对-内酰胺酶稳 定，对重症感染有效,头孢克洛*,头孢呋辛钠,第三代头孢：,口服：头孢克肟、头孢唑肟、头孢甲肟、 头孢他美酯、头孢多星酯、头孢 地尼、头孢布烯 注射：头孢噻肟、头孢曲松、头孢匹胺 头孢他定（复达欣）、头孢哌酮 （先锋必）,头孢哌酮钠*,头孢噻肟钠*,特点： 抗菌谱，用于耐药G-杆菌感染及各种原因的重症感染。对绿脓杆菌（头孢他定较强）、沙雷菌也有效；抗G+，对酶稳定，无肾毒性。 结构特征：以2-氨基噻唑-甲氧亚胺基乙酰基居多，由于亚胺基双键的引

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